薬物治療反応性のゲノム解析を用いたオーダーメイドうつ病治療の開発

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670991
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 染矢 俊幸 新潟大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (50187902)
• 研究分担者: 村竹 辰之 新潟大学, 医学部・附属病院, 講師 (60311669) ; 塩入 俊樹 新潟大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (40235487)
• キーワード: SSRI / fluvoxamine / CYP2D6 / 5-HTTLPR / 臨床効果 / 血中濃度 / うつ病

研究概要

本研究はうつ病の新規抗うつ薬に対する治療反応性を薬物動態学的・薬力学的側面から予測できないかを検討し、より合理的な薬物療法を目指すものである。平成13年度は以下の成果を得た。
対象はうつ状態を呈する外来患者で本研究に口頭及び文書で同意の得られた61名に対して新規抗うつ薬fluvoxamine(FLV)を投与し経時的に臨床効果評価、血中濃度測定をおこない、更にCYP2D6遺伝子多型・セロトニントランスポーター遺伝子多型(5-HTTLPR)を同定した。
(1)FLV血中濃度と臨床効果との関連
血中濃度測定をおこなった41名中、寛解に至った17名の寛解時FLV血中濃度は38.7±49.3ng/mlであり、寛解例17名中15名(88%)の寛解時FLV血中濃度は80ng/ml未満であり、FLVの治療有効濃度上限の存在が示唆された。
(2)FLVの薬物動態学的特徴とCYP2D6
同一個体の25、50、100、150mgの各用量においてCYP2D6変異アレルをもつ個体では変異アレルをもたない個体に比べてFLV血中濃度が有意に高値であった(P<0.05)。更にCYP2D6変異アレルをもつ個体では各用量において、用量で補正したFLV血中濃度はFLVが高用量になると低用量時に比べて血中濃度がより高くなることが明らかになった(P<0.01)。
(3)5-HTTLPRと臨床効果との関連
対象患者61名中41名に関して遺伝子型同定をおこなったところS/S型は31名、S/L型は10名であった。治療中断例は10名(副作用:4名、不明:6名)であり、すべてS/S型であった。寛解例、非寛解例を比べた場合S型、L型の頻度に有意な差は認められなかった。改善例、非改善例を比べた場合でも同様な結果であったが、改善例においてS/L型で改善時のFLV血中濃度が低い傾向が認められた。

研究成果

• [文献書誌] Someya, T.: "Establishment of enzyme immuno-assay for measuring serum sultopride level"Ther Drug Monit. 23(3). 277-281 (2001)
• [文献書誌] Someya, T.: "A survey on the drug therapy for delirium"Psychiatry Clin Neurosci. 55(4). 397-402 (2001)
• [文献書誌] Suzuki, Y.: "Importance of the cytochrome P450 2D6 genotype for the drug metabolic interaction between chlorpromazine and haloperidol"Ther Drug Monit. 23(4). 363-368 (2001)
• [文献書誌] Yokono, A.: "The impact of CYP2C19 and CYP2D6 genotypes on the metabolism of clomipramine in Japanese psychiatric patients"J Clin Psychopharmacol. 21(6). 549-555 (2001)
• [文献書誌] Shimoda, K.: "Lack of impact of CYP1A2 genetic polymorphism (C/A polymorphism at position 734 in intron 1 and G/A polymorphism at position -2964 in the 5'-flanking region of CYP1A2) on the plasma concentration of haloperidol in smoking male Japanese with schizophrenia"Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 26(2). 261-265 (2002)
• [文献書誌] Kawashima, Y.: "Evaluation of dextromethorphan N-demethylation activity as a biomarker for cytochrome P4503A activity in man"Pharmacol Toxicol. (in press).