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本研究は、クロザピンなどの非定型抗精神病薬のメトアンフェタミン行動感作成立阻止能力を定型的抗精神病薬と比較しながら行動薬理学的に検討することを目的とする。我々は、行動感作成立には、ドーパミン系のみでなく、グルタミン酸系、GABA系、アセチルコリン系などを含む神経回路網が関与することを示してきた。NMDA型グルタミン酸受容体によるカルシウム流入に引き続き産生されるnitric oxide(NO)の合成を阻害することにより、行動感作が抑制されることをも示したが、今回、高用量のメトアンフェタミンによる線条体のドーパミン神経毒性に対しても、NO合成阻害薬は抑制作用を有することを明らかにして、国際誌に発表した。クロザピンはドーパミン受容体に対する作用は比較的弱いが、多くの受容体に作用を持ち、NMDA遮断薬による異常行動を抑制し、抗コンフリクト作用からはGABA系に対する作用も示唆される。したがって、ドーパミン受容体を強く遮断することがなくても、行動感作成立に関与する神経回網に複合的に作用し、その成立を抑制することが出来る可能性がある。今後、錐体外路症状を出さず、長期投与による遅発性ジストニアも出しにくく、かつ優れた再発・再燃予防効果を持つという新規非定型抗精神病薬の薬理作用の特質を行動薬理学的に明確化する。
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