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本研究は、クロザピンなどの非定型抗精神病薬のメトアンフェタミン行動感作成立阻止能力を定型抗精神病薬と比較しながら行動薬理学的に検討することを目的とする。我々はこれまでの研究から、行動感作の成立にはドーパミン系のみでなく、アセチルコリン系、グルタミン酸系、GABA系を含む神経回路網が関与することを行動薬理学的ならびに神経化学的に明らかにした。特にアセチルコリン系とGABA系の関与は世界最初の報告である。行動感作の成立にはそれらの神経伝達物質系を含む神経回路網の機能に可塑的変化が生じていると考えられる。また、NMDA型グルタミン酸受容体によるカルシウム流入に引き続き産生される一酸化窒素系の合成を阻害することにより、行動感作が抑制されることも示した。前年度の研究では、一酸化窒素合成阻害薬は高用量のメトアンフェタミンによる線条体のドーパミン神経毒性に対しても抑制作用があることを明らかにして国際誌に発表した。クロザピンはドーパミン受容体に対する作用は比較的弱いが、多くの受容体に作用点を持ち、NMDA遮断薬による異常行動を抑制し、抗コンフリクト作用からはGABA系に対する作用も示唆される。したがって、ドーパミン受容体を強く遮断しなくても、行動感作成立に関与する神経回路網に複合的に作用し、その成立を抑制できる可能性がある。本年度は、これまでの研究成果を分子生物学的な観点から整理するとともに、臨床導入された非定型薬に関する臨床的な立場からの検討を行って、効果の特性を明らかにした。
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