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本研究は、統合失調症のNMDA受容体機能障害仮説に基づいて、受容体のアロステリックアゴニストであるD-セリンの作用を調節する分子機構をあきらかにすることにより、統合失調症のあらたな診断法および薬物治療法を確立することを目標課題としている。
本申請者は、第一に、in vivoにおいてD-セリン合成にかかわる神経ネットワークを明らかにするために、ラット大脳新皮質および線条体においてニューロンの細胞体を選択的に破壊し、局所におけるD-セリンおよび各種神経伝達物質の濃度の変化を調べた。その結果、D-セリン生合成には大脳皮質および線条体それぞれにおいて局所ニューロンがなんらかの役割を担っていることが明らかとなり、ニューロン-グリア細胞間の相互作用が推定された。
第二に、D-セリンによって選択的に発現が誘導される2種類の遺伝子をあきらかにした。D-セリン投与後にラット大脳新皮質においてmRNA増加を認めた遺伝子dsr-1(D-serine responsive transcript)およびdsr-2の構造および組織発現分布をあきらかにした。さらに、ラット、マウスおよびヒトにおけるそれぞれの遺伝子のゲノム配列をあきらかにして現在、D-セリンによってこれらの遺伝子の発現を調節をうける転写制御領域の解析をすすめている段階である。
本研究によって、(1)D-セリン応答遺伝子のヒト遺伝子多型を解析することにより、疾患とのかかわりを解析して将来の臨床診断が可能となるとともに、(2)この遺伝子産物(タンパク質)を標的分子とする薬物をスクリーニングすることにより、内在性D-セリンの細胞外濃度を高めることによるNMDA受容体機能を改善する治療法の確立が可能となると考えられる。今後、これらの遺伝子産物の機能を神経ネットワークのレベルでさらに解析することにより上記目的達成を推進することができると思われる。
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