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本研究は、統合失調症のNMDA型グルタミン酸受容体機能障害仮説に基づいて、同受容体のアロステリックアゴニストであるD-セリンの作用を調節する分子機構をあきらかにすることにより、統合失調症のあらたな診断法および薬物治療法を確立することを目標課題としている。
ほ乳類動物の中枢神経系においてD-セリンがNMDA受容体の内在性アロステリックアゴニストとして作用することから、本報告者はD-セリン脳内合成・代謝系に着目し、それにかかわる神経ネットワークを細胞レベルおよび分子レベルで明らかにすることを試みた。第一に、ラット大脳新皮質および線条体においてニューロンの細胞体をin vivoで選択的に破壊し、局所におけるDセリンおよび各種神経伝達物質の濃度の変化を調べた。その結果、D-セリン生合成には大脳皮質および線条体それぞれにおいて局所ニューロンが重要な役割を担っていることが明らかとなり、ニューロン-グリア細胞間の相互作用が推定された。第二に、differential screening法をもちいて、D-セリンによって選択的に発現が誘導される2種類の遺伝子を単離した。D-セリン投与後にラット大脳新皮質においてmRNA増加を認めた遺伝子dsr-1(D-serine responsive transcript-1)およびdsr-2の構造および組織発現分布があきらかとなった。
本研究によって得られた知見に基づいて、今後D-セリン応答遺伝子のヒト遺伝子多型を解析することにより、疾患とのかかわりを解析して将来の臨床診断が可能となるとともに、この遺伝子産物(たんぱく質)を標的分子とする薬物をスクリーニングすることにより、内在性D-セリンの細胞外濃度を高めることによるNMDA受容体機能を改善する治療法の確立が可能となると考えられる。これらの遺伝子産物の機能を神経ネットワークのレベルでさらに解析することにより統合失調症に対する新規治療薬の開発の標的をあきらかにすることが期待される。
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