組織因子・トロンボモジュリンの発現調節

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13671052
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 小山 高敏 東京医科歯科大学, 大学院・保健衛生学研究科, 助教授 (20234916)
• 研究分担者: 山本 恵子 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 助手 (90147017)
• キーワード: トロンボモジュリン / 組織因子 / プラスミンインヒビター

研究概要

1.抗凝固因子トロンボモジュリン(thrombomodulin ; TM)について
臨床例で報告のある、三種のプロモーター領域の変異について検討し、-33,-133の変異がTM発現を低下させることを見出して報告した(Atherosclerosis2002)。
2.凝固因子組織因子(tissue factor ; TF)の発現について:
体外循環時創部血、循環血中や人工肺に付着した単球のTF発現の病的発現、好中球細胞表面では活性化マーカーCD11b発現の増加を見出し、心臓外科手術時の体外循環では、外因系凝固活性化が起こっていることを見出した(Ann Thorac Surg 2001, Artif Organs 2002)。その対策として自己血返血時の白血球フィルターの使用を提唱した。単球系白血病細胞ではもともとTF発現が病的にあり、サイトカイン刺激で更に発現は上昇するが、このTF発現をビタミンD誘導体が抑制する分子機序について知見を得ている(投稿準備中)。また、すでに、ある種のプロテアーゼインヒビターがTF発現を転写レベルで上昇させることを見出している(投稿中)。今後、TF発現に関与する転写因子やその制御因子のユビキチン化、プロテアソームへの取り込みなどを上記と併せて検討して、TF発現の制御機構を探る。インヒビターも、より特異的なものを絞り、TF発現調節に関わるプロテアーゼを探る。
3.蛋白欠乏症と細胞内輸送障害に関する研究
我々はすでに、線溶阻止因子プラスミンインヒビター遺伝子異常による欠乏症例の細胞内輸送障害において、異常分子のプロテアソームによる分解やマンノーストリミングの分解シグナルとしての意義について報告しているが、遺伝子異常によって産生される蛋白の細胞内輸送障害機序の研究を続けている。今年度は、世界で5例目となるプラスミンインヒビター欠乏症の遺伝子異常(plasmin inhibitor America)を同定して報告している(Thromb Haemost 2002)。この分子はN型糖鎖付着部位を持たず、その細胞内分解の機序が従来のものと異なる可能性もあって興味深く、その細胞内での動態についての研究に着手している。

研究成果

• [文献書誌] Matsuda K: "Sensitive method for detection and semiquantification of Bence Jones protein by cellulose acetate membrane electrophoresis using colloidal silver staining"Clin. Chem.. 47(4). 763-766 (2001)
• [文献書誌] Tabuchi N: "Remaining procoagulant property of wound blood washed by a cell-saving device"Ann. Thorac. Surg.. 71. 1749 (2001)
• [文献書誌] Madoiwa S: "Autoantibody against prothrombin aberrant alyalters the proenzyme to facilitate formation of a complex with its physiological inhibitor antithrombin III without thrombin conversion"Blood. 97(12). 3783-3789 (2001)
• [文献書誌] Nagawsawa F: "Characterization of thrombomodulin gene mutations of the 5'-regulatoty region"Atherosclerosis. (In press). (2002)
• [文献書誌] Yoshinaga H: "A single thymine nucleotide deletion responsible for congenital deficiency of plasmin inhibitor"Thromb. Heamost. (In press). (2002)
• [文献書誌] Koyama T: "Modern Trends in Skin Pharmacology : Molecular and Clinical Aspects,"Anticoagulant effects of synthetic retinoids and activated vitamin D_3(1, 25(OH)_2D_3)analogs. edited by Tsambos D & Merk H. Parissianos Medical Publishers, Athens, Greece.(In press). (2002)