テロメラーゼ活性化分子、hTERTを標的とした造血器腫瘍の分子標的療法の開発

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13671086
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 田内 哲三 東京医科大学, 医学部, 講師 (80281377)
• キーワード: テロメア / テロメラーゼ / アポトーシス / G-guadruplex / 細胞同期

研究概要

【目的】本研究ではテロメア、テロメラーゼ分子を介在した造血器腫瘍の新しい分子標的療法を開発し、臨床的に効果のある分子標的療法の開発と臨床応用、その安全性の確立を目指す。【結果】G-quadruplex作用テロメラーゼ特異的阻害剤であるテロメスタチンを用いてPh陽性白血病細胞株、OM9;22及びK562細胞株の抗腫瘍効果について検討した。OM9;22及びK562細胞株ではテロメスタチン2μM、48時間培養にてテロメラーゼ活性の著しい低下が認められ、テロメア長の短縮に引き続きアポトーシス誘導が確認された。テロメスタチン処理後のOM9;22細胞株をQ-Fish法にて解析したところ、テロメア長の短縮及び染色体融合が確認され、さらにテロメスタチン処理後アポトーシス誘導前のK562細胞株においてimatinib、DNR、VCR、MIT感受性の増加が確認された。細胞周期解析を行ったところ、テロメスタチン処理によりG1 arrestが認められ、DN-hTERT遺伝子導入細胞株と同様にp21Cip1、p27Kip1の発現の増加、及びATM、Chk2、p38MAP kinaseのリン酸化が確認された。さらにp38MAP kinase阻害剤、SB203580添加にてテロメスタチンによるアポトーシス誘導が抑制されたことから、テロメア維持機構の破壊によるアポトーシス誘導にp38MAP kinaseが関与していると考えられる。
【考案】テロメラーゼ阻害分子によるテロメア維持機構の破壊により、抗癌剤感受性の増加及びアポトーシス誘導が確認された。テロメア維持機構の破壊による細胞増殖抑制にATM pathwayが関与していることが確認された。

研究成果

• [文献書誌] Komatsu N, Watanabe T, Uchida M, Mori M, Kirito K, Kikuchi S, Liu Q, Tauchi T, et al.: "A member of Forkhead transcription factor FKHRL1 is a downstream effector of STI571-induced cell cycle arrest in BCR-ABL-expressing cells"Journal of Biological Chemistory. 278・8. 6411-6419 (2003)
• [文献書誌] Nakajima A, Tauchi T, et al.: "Efficacy of SCH66336, a farnesyl transferase inhibitor, in Conjunction with imatinib against BCR-ABL-positive cells"Molecular Cancer Therapeutics. 2・3. 219-224 (2003)
• [文献書誌] Nakajima A, Tauchi T, et al.: "Telomerase inhibition enhances apoptosis in human acute leukemia cells : possibility of anti-telomerase therapy"Leukemia. 17・3. 560-567 (2003)
• [文献書誌] Sashida G, Ohyashiki JH, Nakajima A, Sumi M, Kawakubo K, Tauchi T, Ohyashiki K: "Telomere dynamics in myelodysplastic syndrome determined by telomere measurement of marrow metaphases"Clinical Cancer Research. 9・4. 1489-1496 (2003)
• [文献書誌] Tauchi T, et al.: "Activity of a novel G-quadruplex-interactive telomerase inhibitor, telomestatin (SOT-095), against human leukemia cells : involvement of ATM-dependent DNA damage response pathways"Oncogene. 22・34. 5338-5347 (2003)
• [文献書誌] Tauchi T, et al.: "BCL-2 antisense oligonucleotide genasense is active against imatinib-resistant BCR-ABL-positive cells"Clinical Cancer Research. 9・11. 4267-4273 (2003)