| 研究課題/領域番号 |
13671098
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
石坂 信和 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (20270879)
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| 研究分担者 |
森 一郎 和歌山県立医科大学, 附属病院, 助教授 (10157852)
大野 実 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (00185349)
塚本 和久 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (20251233)
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| キーワード | アンジオテンシンII / 鉄代謝 / 腎機能障害 / 蛋白尿 / キレーター / 高血圧 / 筋障害 / 老化遺伝子 |
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| 研究概要 |
われわれは、以前、アンジオテンシンIIの持続投与が、尿蛋白の増加、糸球体ろ過率の低下を惹起すること、また、腎尿細管でのヘムオキシゲナーゼー1(HO-1)の発現を亢進することを報告した。HO-1が鉄代謝に重要な分子であることから、アンジオテンシンIIにより、鉄代謝の異常が生じているのではないか、との仮説のもとに今回の実験を行った。アンジオテンシンII投与7日目のラット腎では、ベルリン青で染色される鉄の沈着を近位尿細管で認めた。鉄の沈着は電子顕微鏡レベルでも確認された。鉄の沈着を認める尿細管では、HO-1の発現が亢進していた。アンジオテンシンII投与ラットに鉄のキレーターであるデフェロキサミンを投与したところ、尿細管での鉄の沈着、および、HO-1の発現亢進は抑制された。アンジオテンシンII投与ラットでは、血中の鉄レベルが上昇していたが、少なくとも一部は、アンジオテンシンII投与により生じた筋障害が関与している可能性が示唆された。興味深いことに、デフェロキサミン投与は、アンジオテンシンII投与により増加した尿蛋白を正常化した。一方同薬剤は、糸球体ろ過率には影響を与えなかった。以上の結果より、アンジオテンシンIIは腎近位尿細管における鉄の沈着を惹起すること、また、これが、尿蛋白増加の原因となっていること、さらに、HO-1の発現は、鉄沈着のマーカーとなっていることが、示された。
この他、付随的に行った実験により、アンジオテンシンII持続投与が、腎におけるHeat shock蛋白の発現を調節していること、また、老化関連遺伝子であるklotho遺伝子の発現調節にも関与していることを報告した。
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