| 研究課題/領域番号 |
13671098
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
腎臓内科学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
石坂 信和 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (20270879)
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| 研究分担者 |
森 一郎 和歌山県立医科大学, 附属病院, 助教授 (10157852)
大野 実 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (00185349)
塚本 和久 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (20251233)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2002
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| キーワード | アンジオテンシンII / 蛋白尿 / 腎障害 / 心線維化 / 酸化ストレス / 鉄代謝 / 鉄負荷 / キレーター |
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| 研究概要 |
われわれはアンジオテンシンIIの持続投与が、腎尿細管でのヘムオキシゲナーゼ-1 (HO-1)の発現を亢進することを報告した。最近HO-1が鉄代謝に重要な分子であることが明らかになっていることから、アンジオテンシンIIと腎での鉄代謝について検討した。アンジオテンシンII投与ラット腎では、近位尿細管にベルリン青で染色される鉄の沈着を認めた。鉄キレーターの投与は、アンジオテンシンII投与で認められた腎への鉄沈着を抑制し尿蛋白を正常化した。デフェロキサミンは、アンジオテンシンIIによって増加した、生体酸化ストレス減弱にも働いていた。このことからアンジオテンシンIIによる腎機能障害には鉄代謝異常とそれに引き続く酸化ストレスの増大が関与していることが示唆された。われわれはさらに、鉄デキストラン投与による鉄負荷モデルを作成し、アンジオテンシンIIによる腎障害をmimicするかどうかについて検討した。鉄負荷は腎でのフェリチン発現を増加させるにもかかわらず、アンジオテンシンIIで認められる蛋白尿増加作用を有しなかった。組織学的には、鉄負荷は、腎髄質、糸球体に鉄沈着を誘導していたが、これはアンジオテンシンIIによる鉄沈着のパターン、すなわち尿細管への鉄沈着とは異なっていた。これより、蛋白尿には近位尿細管への鉄沈着が重要な働きをすることが示唆された。
この他、付随的に行った実験にて、アンジオテンシンII持続投与が、腎における老化関連遺伝子であるklotho遺伝子の発現調節にも関与していること、また鉄代謝がklotho調節に関与している可能性があることを明らかにしている。さらに、アンジオテンシンII投与は心臓においても鉄沈着を誘導すること、鉄沈着は、アンジオテンシンIIによる心線維化の増悪因子にもなっていることを報告した。
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