DNAマイクロアレイを用いた難治性糸球体腎炎の発症機序の解明

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13671104
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 上野 光博 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (90260546)
• 研究分担者: 坂爪 実 新潟大学, 医歯学総合病院, 助手 (70334662) ; 下条 文武 新潟大学, 医歯学総合病院, 教授 (20126410) ; 成田 一衛 新潟大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (20272817)
• キーワード: IgA腎症 / 遺伝子多型 / 高血圧 / DNAマイクロアレイ / Macrophage mettalloelastase / α-adducin / アンジオテンシノーゲン / CYP11B2

研究概要

まず難治性腎炎の一つであるIgA腎症の遺伝子多型に注目して解析した。IgA腎症はこれまでに多因子が発症に関わる疾患であることが知られているが、当研究施設で長期経過を追うことができた約250症例について、発症・進展に関わると考えられるファクターの遺伝子多型(SNPs)を臨床データと詳細に比較することにより、重要な所見を見いだした。すなわち心肥大や高血圧に関連するアルドステロン合成酵素CYP11B2遺伝子のC-344T多型が女性患者の腎機能予後に影響すること、インスリン感受性に関与するperoxisome proliferator-activated receptor γ遺伝子(PPARG)のC161T多型が高血圧のない本患者の予後と関連することを証明した。またangiotensin-converting enzyme(ACE)遺伝子のイントロン16に存在する挿入/欠失(I/D)多型とα addducin(ADD1)遺伝子のGly460Trp多型との特定の組み合わせが腎機能の予後と関連することを示した。また、angiotensinogen(AGT)遺伝子のA-20C多型とM235多型が本疾患患者でのACE阻害薬やAT1R拮抗薬の治療の有用住に関係することを示した。
また臨床的な研究として、最近IgA腎症と扁桃線との関連が注目されているが、私達はIgA腎症症例で扁桃摘出を受けたものとそうでないものの腎症進行の予後をretrospectiveに比較した。その結果扁桃腺摘出した患者は、しなかった患者に比べ、予後が良好であったことを報告した。
最後にDNAマイクロアレイを用いた実験的研究を行った。難治性糸球体腎炎の進行には様々なメディエータが関与しているが、個々の因子の時間的・機能的な相互関係は不明であった。そこでラット坑GBM抗体腎炎モデルにおいて、時間経過と共に腎臓に発現する遺伝子の変化をDNAマイクロアレイを用いて網羅的に解析し、macrophage metalloelastase(MME)の発現が最も著しく上昇することを発見した。このMMEに対する特異抗体を作成し、同モデルラットに投与したところ、腎組織障害と蛋白尿が明らかに改善した。したがって、MMEを新しい腎炎の治療ターゲット分子として応用できる可能性を示した。

研究成果

• [文献書誌] Xie Y., et al.: "The efficacy of tonsillectomy on long-term renal survival in patients with Iga nephropathy"Kidney International. 63(5). 1861-1867 (2003)
• [文献書誌] Kaneko Y, et al.: "Macrophage metalloelastase as a major factor for glomerular injury in anti-glomerular basement membrane nephritis"Journal of immunology. 170(6). 3377-3386 (2003)
• [文献書誌] Song Jin, et al.: "Gender Specific Association of Aldosterone Synthase Gene Polymorphism with Renal Survival in Patients with IgA Nephropathy"Journal of Medical Genetics. 40(5). 372-376 (2003)
• [文献書誌] Narita I, et al.: "Angiotensinogen gene variation and renoprotective efficacy of rennin-angiotensin system blockade in IgA nephropathy"Kidney International. 64(3). 1050-1058 (2003)
• [文献書誌] Narita I, et al.: "Interaction between ACE and ADD1 gene polymorphisms in the progression of IgA nephropathy in Japanese patients"Hypertension. 42(3). 304-309 (2003)
• [文献書誌] Song Jin, et al.: "Peroxisome proliferator-activated receptor γ C161T polymorphisms and survival of Japanese patients with immunoglobulin A nephropathy"Clinical Genetics. 64(5). 398-403 (2003)