細胞外マトリックスの自然修復機転の分子機構―腎再生を探る新しい視点―

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13671118
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 宮崎 正信 長崎大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (10246100)
• 研究分担者: 河野 茂 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (80136647)
• キーワード: アンジオテンシンII / VEGF / アルドステロン / ハブ毒腎炎

研究概要

実験腎炎における細胞外マトリックスと糸球体内皮細胞の動態
【背景】
(1)近年、血管新生の過程にアンジオテンシンIIが必要であることが明らかとなっている。
(2)レニン・アンジオテンシン系の概念は、アルドステロンまで広がり、心臓や血管局所におけるアルドステロン産生が報告されている。
今回我々は、アンジオテンシン阻害と糸球体修復過程における細胞外マトリックスと糸球体内皮細胞の動態を解析し、さらにヒト腎生検組織におけるアルドステロンの産生酵素であるCYP11B2の発現を検討した。
【方法と結果】(1)アンジオテンシンII受容体欠損マウス(ARKO)にハブ毒腎炎を惹起し、マトリックスの変化を糸球体内皮細胞の動態に注目しながら検討した。その結果、ARKOでは野生型に比べ、糸球体係蹄の修復の遅れを伴いながらマトリックス拡大が残存した。さらにVEGF投与により糸球体係蹄の修復及びメサンギウム細胞増殖やマトリックス拡大が野生型と同様のレベルに復した。(2)CYP11B2 mRNAの発現をin situハイブリダイゼーション法により検討した結果、IgA腎症の糸球体と間質に、CYP11B2の発現が観察され、その発現の程度は組織障害度と正の相関を示した。
【考察】拡大したマトリックス修復にアンジオテンシン・VEGF系を介した糸球体係蹄の修復が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。これは、糸球体血管の再構築が細胞外マトリックスの動態と関係があることを示しており、糸球体の修復に対して血管新生と細胞外マトリックスに注目した新しい治療戦略が今後検討されるべきと思われる。また、ヒト腎組織におけるアルドステロン産生の事実は、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系へのパラダイムシフトが腎臓でも起こり、アルドステロン阻害が糸球体腎炎の有望な治療となりうる可能性が示された。

研究成果

• [文献書誌] Miyazaki M, Nishio T, Abe K, Furusu A, Koji T, Kohno S: "Regulation of renal extracellular matrix metabolism"Contrib Nephrol. 139. 141-155 (2003)
• [文献書誌] Ashizawa M, Miyazaki M, Abe K, et al.: "Detection of nuclear factor-kB in IgA nephropathy using Southwestern histochemistry"Am J Kid Dis. 42(1). 76-86 (2003)
• [文献書誌] Nishino T, Miyazkai M, Abe K, et al.: "Antisense oligonucleotides against collagen-binding stress protein HSP47 suppress peritoneal fibrosis in rats"Kidney Int. 64(3). 887-896 (2003)
• [文献書誌] Mishima Y, Miyazkai M, Abe K, et al.: "Enhanced expression of heat shock protein 47 in rat model of peritoneal fibrosis"Perit Dial Int. 23(1). 14-22 (2003)
• [文献書誌] Horita Y, Hayashida K, Fukuchi, K, et al.: "Acetazolamide assisted Tc-99m MAG3 renography to assess renal blood flow reserve"Ann Nucl Med. 17(2). 139-144 (2003)