骨形成の調節機構における脂肪細胞の役割と老人性骨粗鬆症におけるその異常の解明

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13671150
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 竹内 靖博 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (50202164)
• 研究分担者: 中山 耕之介 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (20322076) ; 福本 誠二 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30202287)
• キーワード: 骨芽細胞 / 脂肪細胞 / インターロイキン11 / PPARγ / 骨髄間質細胞 / トランスジェニックマウス / 骨粗鬆症 / 骨形成

研究概要

1.インターロイキン11(IL-11)による骨代謝調節機序の解明
前年度に引き続きヒトIL-11遺伝子を過剰発現するトランスジェニックマウスを用い、IL-11の骨代謝と骨髄脂肪に対する役割をin vivoにおいて検討した。マウスでは卵巣摘除により4週間で著明に骨量が減少するが、IL-11トランスジェニックマウスにおいても卵巣摘除後4週間でSham手術群に比べて有意な骨量の減少を認めた。しかしながら、卵巣摘除マウス同士の比較では、対照群に比べてトランスジェニックマウスにおいて骨形成の亢進と骨量の高値を認めた。この成績は、IL-11の骨に対する作用は卵巣機能とは無関係であり、卵巣機能不全状態においてもIL-11が骨形成を促進し、骨量を増加させることを示すものである。
2.脂肪細胞と骨芽細胞の分化振り分けにおける転写因子PPARγの役割の解明
IL-11がPPARγの転写活性化を抑制することを既に明らかにしている。PPARγの転写活性化能が骨芽細胞の分化・形成におよぼす影響を、PPARγのドミナントネガティブ体を細胞に導入することにより検討した。脂肪細胞と骨芽細胞の両者に分化し得るST2細胞を用いて、ヒトで報告されているPPARγ(P467L)変異体を恒常的に発現する細胞を複数選択し実験に供した。これらの細胞はいずれも、脂肪細胞への分化のみならず骨芽細胞への分化も抑制されていることが明らかとなった。この成績は、PPARγが脂肪細胞への分化のみならず骨芽細胞への分化にも密接に関連することを示唆するものである。

研究成果

• [文献書誌] Chikatsu N, et al.: "Clonal endothelial cells produce factors that inhibit osteoclast-like cell formation in vitro"Endocr J. 49(4). 439-447 (2002)
• [文献書誌] Takeuchi Y, et al.: "Parathyroid hormone-related protein induced coupled increases in bone formation and resorption markers for 7 years in a patient with malignant islet cell tumors"J Bone Miner Res. 17(5). 753-757 (2002)
• [文献書誌] Watanabe S, et al.: "Association between activating mutations of calcium-sensing receptor and Bartter's syndrome"Lancet. 360. 692-694 (2002)
• [文献書誌] Shimada T, et al.: "Mutant FGF-23 responsible for autosomal dominant hypophosphatemic rickets is resistant to proteolytic cleavage and causes"Endocrinology. 143(8). 3179-3182 (2002)
• [文献書誌] Yamazaki Y. et al.: "Increased circulatory level of biologically active full-length FGF-23 in patients with hypophosphatemic"J Clin Endocrinol Metab. 87(11). 4957-4960 (2002)
• [文献書誌] Takeuchi Y, et al.: "Interleukin-11 as a stimulatory factor for bone formation prevents bone loss with advancing age in mice"J Biol Chem. 277(50). 49011-49018 (2002)
• [文献書誌] Chikatsu N, et al.: "A family of autosomal dominant hypocalcemia with an activating mutation of calcium-sensing receptor gene"Endocr J. 50(1). 91-96 (2003)
• [文献書誌] Suzawa M, et al.: "Cytokines suppress adipogenesis and PPAR-γ function through the TAK1/TAB1/NIK cascade"Nat Cell Biol. (In press). (2003)
• [文献書誌] Watanabe S, et al.: "Decrease in serum leptin by troglitazone id associated with preventing bone loss in type 2 diabetic patients"J Bone Miner Metab. (In press). (2003)
• [文献書誌] Nakayama K, et al.: "Receptor tyrosine kinases inhibit bone morphogenetic protein-Smad responsive promoter activity and differentiation of murine MC3T3-E1 osteoblast-like cells"J Bone Miner Res. (In press). (2003)
• [文献書誌] Toshijima E, et al.: "Decreased AP-1 activity and interleukin-11 expression by bone marrow stromal cells may be associated with impaired bone formation in aged mice"J Bone Miner Res. (In press). (2003)