核受容体によるサイトカイン・接着分子の発現制御の特異性とその分子機構-新規抗炎症薬の開発を目指して

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13671153
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 笠山 宗正 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10240839)
• キーワード: 核受容体 / グルココルチコイド / PPAP / 転写因子 / 血管内皮細胞 / IL-6 / VCAM-1 / 炎症

研究概要

血管内皮細胞における炎症性遺伝子の発現に及ぼす核受容体の作用を、蛋白レベル・転写産物レベル・遺伝子の転写活性のレベルで検討した。我々はすでに昨年、PPARαとグルココルチコイドレセプター(GR)が血管内皮細胞のIL-6産生を、遺伝子の転写レベルで抑制することを報告しているが、GRのアンタゴニストであるRU486が、PPARαの炎症性遺伝子発現抑制に対して興味深い作用を示すことを見出した。すなわち、RU486がPPARαのリガンド依存性核内移行を阻害するという現象であり、その結果RU486はPPARαのIL-6遺伝子転写抑制に対して抵抗的に作用し、GRのみならずPPARαの抗炎症作用を阻害することが判明した。
次いで、血管内皮細胞における接着分子VCAM-1の発現抑制物質の探索の過程で、PGI_2アナログであるベラプロスト(BPS)が同作用を有しており、血管内皮への単球接着を抑制することを発見した。臨床的にも、BPS投与中の糖尿病患者で血液中可溶性VCAM-1濃度の減少が認められ、同患者では動脈硬化病変の退循が確認された。したがって、BPSが動脈壁の炎症に対して抑制作用を示すことが、in vivoにおいても明らかとなった。
核受容体PPARγは脂肪細胞分化促進因子であるが、C/EBPβ・C/EBPδ欠失細胞を用いた実験より、脂肪細胞におけるIRS-2やGLUT4の発現にPPARγとこれら転写因子の協調作用が必要であることを証明した。すなわち核受容体一転写因子間クロストークがインスリン作用機構において作働していることを示した。
昨年度の成果も含め、核受容体の抗炎症作用は、核受容体によって標的遺伝子特異的であり、リガンドにより特異性が認められることを明らかにした。また、これら抗炎症作用は、標的遺伝子に対する直接作用ではなく、他の転写因子とのクロストークによってもたらされることを証明した。

研究成果

• [文献書誌] Xu, X., Otsuki, M., Sumitani, S., Saito, H., Kouhara, H., Kasayama, S.: "RU486 antagonizes the inhibitory effect of peroxisome proliferator-activated receptor α on interleukin-6 production in vascular endothelial cells"J Steroid Biochem.Molec.Biol.. 81. 141-146 (2002)
• [文献書誌] Yamamoto, H., Kurebayashi, S., Hirose, T., Kouhara, H., Kasayama, S.: "Reduced IRS-2 and GLUT4 expression in PPARγ2-induced adipocytes derived from C/EBPβ and C/EBPδ-deficient mouse embryonic fibroblasts"J.Cell Sci.. 115. 3601-3607 (2002)
• [文献書誌] Kasayama, S., Tanaka, T., Hashimoto, K., Koga, M., Kawase, I: "Efficacy of glimepiride for the treatment of diabetes mellitus occurring during glucocorticoid therapy"Diabetes Care. 25. 2359-2360 (2002)
• [文献書誌] Asanuma, N., Kitamura, T., Xu, X., Sumitani, S., Saito, H., Kasayama, S., Kouhara, H., Kawase, I.: "New analytical method for pancreas and liver regeneration : Normalization of streptozotocin-induced hyperglycemia by retrograde injection of insulin producing cells"Endocrine J.. 49. 449-457 (2002)
• [文献書誌] Hattori, T., Otsuki, M., Kajiwara, K., Kasayama, S.: "Impaired counterregulation to hypoglycemia in a patient with stress"The Endocrinologist. 12. 9-11 (2002)
• [文献書誌] Goya, K., Otsuki, M., Xu, X., Kasayama, S: "Effects of the prostgalandin I_2 analogue beraprost sodium on vascular cell adhesion molecule-1(VCAM-1) expression in human vascular endothelial cells and circulating VCAM-1 level in patients with type 2 diabetes mellitus"Metabolism. 52. 192-198 (2003)