動脈硬化惹起性リポタンパクモデル動物の作製と動脈硬化症への影響の検討

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13671172
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 島野 仁 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (20251241)
• 研究分担者: 曽根 博仁 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (30312846)
• キーワード: 動脈硬化 / リポタンパク / コレステロール / 中性脂肪

研究概要

動脈硬化性惹起性リポタンパクのモデル動物作製
1。ob/ob・LDL受容体ノックアウトマウスの作製
レムナントリポタンパクのモデル動物作製を目的に、肥満、インスリン抵抗性、高インスリン血症、糖尿病モデルであるレプチン欠損ob/obマウスとLDLレセプター欠損マウスを交配し、ob/ob・LDLRダブルミュータントマウスを作成した。このマウスは各々の単独KOマウスでは認めなかった著明な高コレステロール血症、好中性脂肪血症をきたし、レムナントリポタンパクの著明な上昇を認め動脈硬化症を自然発症した(研究発表第一項)。
2。SREBP-1cTg/LDL受容体ノックアウトマウスの作製
レムナントあるいはsmall dense LDLモデル動物の作製を目的にSREBP-1cTg/LDLRKOマウスの作製を試みた。
現在ダブルミュータントマウスが得られ、それを交配により増殖中である。予備実験の結果、このマウスの血中のコレステロールは上昇しており、レムナントリポタンパクの上昇も示唆されている。またHDL粒子の変化も示唆されている結果が得られている。今後十分なマウスの数を得た後、詳細な血漿リポタンパク分析を行い、トリグリセリドリッチVLDL粒子の血中停滞の結果リポタンパクにいかなる変化が生じるかを検討する予定である。これによりsmall dense LDL成因仮説の検証がなされる。いずれにせよ本ダブルミュータントマウスが新しい動脈硬化惹起性リポタンパクのモデル動物になることが期待される。

研究成果

• [文献書誌] Hasty AH.: "Severe Hypercholesterolemia, Hypertriglyceridemia and Atherosclerosis in mice Lacking Both Leptin and the Low Density Lipoprotein Receptor"J Biol Chem. 276. 37402-37408 (2001)
• [文献書誌] Yoshikawa T.: "Identification of LXR/RXR as an Activator of the Sterol Regulatory Element-Binding Protein(SREBP)-1c Gene Promoter"Mol Cell Biol. 21. 2991-3000 (2001)
• [文献書誌] Sakakura Y.: "Sterol Regulatory Element-Binding Proteins Induce an Entire Pathway of Cholesterol Synthesis"Biochem Biophys Res Commun. 286(1). 176-183 (2001)
• [文献書誌] Sone H.: "Acety1-coenzyme A Synthetase is a New Lipogenic Enzyme Controlled by Sterol Regulatory Element-binding Protein-1"Am J Physiol Endocrinol. Metab.. 282(1). E222-230 (2002)
• [文献書誌] Matsuzaka T.: "Dual regulation of mouse delta-5 and-6 desaturase gene expression by SREBP-1 and PPARa"J. Lipid. Res.. 43(1). 107-114 (2002)
• [文献書誌] Yoshikawa T.: "Polyunsaturated fatty acids suppress sterol regulatory element-binding protein-1c promoter activity by inhibition of liver X receptor(LXR)binding to LXR respons elements"J. Biol. Chem. 277(3). 1705-1711 (2002)