| 研究概要 |
肝臓におけるトリグリセリド(TG)の合成亢進がもたらす動脈硬化性リポタンパク形成への影響を検討するために、SREBP-1cトランスジェニクマウスとLDL受容体欠損マウス(LDLRKO)のダプルミュータントマウス(BP1c/LDLRKO)を作製し、そのリポタンパクの性状を検討した。BP1c/LDLRKOは、LDLRKOに比べ、血中トリグリセリドの著明な増加とコレステロールの軽度の増加を認めた。この傾向は空腹時採血よりも食後採血において著明であった。アガロース電気泳動では、β位(LDL分画)が増加しているLDLRKOに比べ、BP1c/LDLRKOではpreβからβにかけてbroadβバンドの増加が認められいわゆるレムナントリポタンパクの増加が示された。さらにレムナントの増加との連動がしたHDLの減少を認めた。
肝臓のノーザンブロット解析によれば、TG合成制御転写因子であるSREBP-1cの過剰発現により、FAS, ACC, SCD1,FACEをはじめ脂肪酸合成、中性脂肪合成酵素の発現が増加しており、肝臓でのTG合成がたかまっている。それが肝臓においてVLDLの産生を増加させかつ相対的にTGリッチな変化をおこした。さらにLDLR欠損によりTGアポB含有リポタンパクの血中停滞のため上記のようなレムナント血症が発症したと考えられる。レムナントならびにsmall dense LDLは極めて動脈硬化惹起性が強いことが知られており、BP1c/LDLRKOは、普通食飼育下でも約8ヶ月齢において大動脈起始部にアテローマの形成が病理切片の脂肪染色により確認された。これは、対照群のLDL受容体欠損マウスよりも動脈硬化の進展が強いことを示唆している。本ダブルミュータントマウスは食後高脂血症、メタボリックシンドロームのモデル動物として有用である。
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