| 研究概要 |
SH2-Conntaining Inositol 5'-Phosphatase 2(SHIP2)はインスリンの標的細胞で発現し、インスリンの代謝作用に重要なPI3-キナーゼ産物であるPI(3,4,5)P3をPI(3,4)P2に代謝する5'-リピッドホスファターゼとして我々がクローニングした。培養細胞での検討により、SHIP2はインスリンの代謝シグナルを生理的に負に調節する因子であることが明らかとなったことから、2型糖尿病モデルマウス(db/db)でのインスリン抵抗性病態におけるSHIP2の関与を検討した。8週齢のdb/dbマウスより骨格筋、腹腔内脂肪、肝を単離し、SHIP2の蛋白発現をWestern blotで検討したところ、骨格筋と脂肪組織では、コントロール(db/+m)と比して発現の亢進を認め、また、SHIP2の発現亢進は、db/+mマウスを高脂肪食餌下で飼育してインスリン抵抗性を惹起した際にも認められた。SHIP2の発現の亢進を認めたdb/dbマウスの骨格筋と脂肪組織では、インスリンによるP13キナーゼ活性の低下に比し、PI3キナーゼの標的分子であるAktとatypical PKC活性がより著明に低下していた。そこで、インスリン抵抗性改善剤であるロシグリタゾンをdb/dbマウスに投与し高血糖と高インスリン血症の改善を図ると、亢進していたSHIP2蛋白発現の低下に伴い、インスリンによるAkt活性とatypical PKC活性の改善を認めた。以上の成績より、SHIP2は個体では、特に骨格筋と脂肪組織でのインスリン抵抗性に深く関与することが考えられ、インスリンシグナルの分子メカニズムに基づいて、SHIP2の機能あるいは発現量を制御することを目的としたSHIP2阻害剤の開発は、新たなインスリン抵抗性改善剤の創薬に結びつくことが期待される。
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