トロンボモジュリンの動脈硬化症における病態生理学的意義の研究

2003 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 13671180
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 福井大学(医学部)
• 研究代表者: 笈田 耕治 福井大学, 医学部附属病院, 講師 (90203687)
• 研究分担者: 石井 秀美 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (50102710)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2003
• キーワード: トロンボモジュリン / 内皮細胞 / 動脈硬化症 / 酸化LDL / 単球、マクロファージ / PPARγ / スタチン

研究概要

実績1:酸化LDLの血管内皮細胞のトロンボモジュリン(TM)発現抑制機序について検討した。その結果、酸化LDLによるTM転写抑制は、酸化LDLに含まれるリン脂質成分、なかでも酸化PAPC(1-palmitoyl-2-arachidonyl-sn-glycero-3-phosphocholine)がRARb-RXRa複合体のTMプロモーター内のDR4領域への結合やSp1、Sp3のSp1領域への結合を低下させることによるものと推察された。酸化LDLが内皮細胞上のどのような受容体に結合し、このような作用を発揮するのかについては検討中である。
実績2:内皮細胞に限らず、単球-マクロファージにもTMの発現が認められるがその意義は明らかではない。THP-1細胞はTMを発現しており、酸化LDLによりその発現が増強される一方、PPARγのリガンドであるpioglitazoneによってもTMの発現が増強されることを明らかにした。
実績3:スタチンによる血管内皮細胞のTM発現機序につき検討した。その結果、スタチンは濃度および時間依存性にTM蛋白量ならびにmRNA量を増加した。geranylgeranyltransferase-I阻害薬のGGTI-286、Rho蛋白familyの不活化薬であるClostridium difficile Toxin B (TcdB)によりTM発現は増強し、Rho蛋白の中で、Rho-A,Bを阻害薬するClostridium botulinum C3 exoenzymeやRho associated kinase阻害薬のY-27632ではTM発現は変化せず、RacとCdc42を阻害するClostridium sordellii lethal toxinにて著明に増加したことより、スタチンによるTMの発現増加はRho蛋白のRacあるいはCdc42の阻害を介したものであることが明らかとなった。

研究成果

• [文献書誌] Ishii H, Tezuka T, Ishikawa H, Takada K, Oida K, Horie S.: "Oxidized phospholipids in oxidized low-density lipoprotein downregulate thrombomodulin transcription in vascular endothelial cells through a decrease in the binding of RAR{beta}-RXR{alpha} heterodimers and Sp1 and 3 to their binding sequences in the TM promoter."Blood. 101(6). 4765-4774 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kanehara H, Tohda G, Oida K, Suzuki J, Ishii H, Miyamori I.: "Thrombomodulin expression by THP-1 but not by vascular endothelial cells is upregulated by pioglitazone."Thrombosis Research. 108(4). 227-234 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Masamura K, Oida K, Kanehara H, Suzuki J, Horie S, Ishii H, Miyamori I.: "Pitavastatin-induced thrombomodulin expression by endothelial cells acts via inhibition of small G proteins of the Rho family."Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. 23(3). 512-517 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Masamura K, Oida K, Kanehara H, Suzuki J, Horie S, Ishii H, Miyamori I.: "Pitavastatin-induced thrombomodulin expression by endothelial cells acts via inhibition of small G proteins of the Rho family."Arterioscler Thromb Vasc Biol.. 23(3). 512-517 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ishii H, Tezuka T, Ishikawa H, Takada K, Oida K, Horie S.: "Oxidized phospholipids in oxidized low-density lipoprotein downregulate thrombomodulin transcription in vascular endothelial cells through a decrease in the binding of RAR{alpha} heterodimers and Sp1 and 3 to their binding sequences in the TM promoter."Blood. 101(12). 4765-4674 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kanehara H, Tohda G, Oida K, Suzuki J, Ishii H, Miyamori I.: "Thrombo modulin expression by THP-1 but not by vascular endothelial cells is up regulated by pioglitazone."Thromb Res.. 108(4). 227-234 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より