膵β細胞におけるブドウ糖のインスリン分泌増強効果と糖尿病でのその異常に関する研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13671186
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 藤本 新平 京都大学, 医学研究科, 助手 (00333576)
• 研究分担者: 長嶋 一昭 京都大学, 医学研究科, 助手 (40324628)
• キーワード: 膵ランゲルハンス氏島 / 膵β細胞 / インスリン分泌 / ブドウ糖 / プライミング効果 / 開口放出機構 / 細胞内Ca^<2+>濃度 / 細胞内ATP濃度

研究概要

膵ランゲルハンス(ラ)氏島において、高濃度ブドウ糖の短期前曝露によって、以後の刺激によるインスリン分泌が、曝露されていない場合に比べ増強することがブドウ糖のプライミング効果として知られている。膵β細胞においては、高濃度ブドウ糖は細胞内に速やかに取り込まれ、代謝を受けATP産生をきたし、細胞膜上のATP感受性K^+チャネルを閉鎖することによって脱分極をきたし、電位依存性Ca^<2+>チャネルが開口することにより、Ca^<2+>が細胞内に流入する。開口放出機構は、ATPをはじめとする細胞内代謝産物や細胞内Ca^<2+>の濃度上昇を感知して、インスリン分泌をきたす。しかし、インスリン分泌機構のどの段階に、このプライミング効果が作用しているのかについてはあきらかでなかった。高濃度グルコースに前曝露されプライミングされた膵ラ氏島からのインスリン分泌は、プライミングをうけていないラ氏島からのインスリン分泌に比べ、低濃度ブドウ糖存在下で細胞外の高濃度K^+により脱分極刺激を加えた場合には有意に増強しており、この条件下でプライミング効果の作用点について検討をおこなった。その結果、Ca^<2+>依存性ATP依存性のインスリン分泌においては、開口放出機構におけるCa^<2+>やATPの有効性、脱分極刺激による細胞内Ca^<2+>濃度の増加に対してはプライミング効果は観察されなかった。ただし、プライミングを受けたラ氏島においては、脱分極前のATP濃度には有意な差が認められないにもかかわらず、脱分極後初期のATP濃度が有意に高かった。この効果はミトコンドリアの代謝阻害剤で消失することから、ミトコンドリアでのATP産生の増加が、プライミング効果の機序として重要であることが示唆された。現在、ミトコンドリアでのATP産生増加の原因が、中間代謝産物プールの増加によるものか、ミトコンドリア機能の変化によるものかについて検討中である。

研究成果

• [文献書誌] Kajikawa M, Fujimoto S et al.: "Ouabain suppresses glucose-induced mitochondrial ATP production and insulin release by generating reactive oxygen species in pancreatic islets"Diabetes. 51(8). 2522-2529 (2002)
• [文献書誌] Miyawaki K et al.(21名7番): "Inhibition of gastric inhibitory polypeptide signaling prevents obesity"Nature Medicine. 8(7). 738-742 (2002)
• [文献書誌] Fujimoto S et al.: "Prior exposure to high glucose augments depolarization-induced insulin release by mitigating the decline of ATP level in rat islets"Endocrinology. 143(1). 213-221 (2002)
• [文献書誌] Hamamoto Y, Tsuura Y, Fujimoto S et al.: "Recovery of function and mass of endogenous beta-cells in streptozotocin-induced diabetic rats treated with islet transplantation"Biochem Biophys Res Commun. 287(1). 104-109 (2001)
• [文献書誌] Shen ZP et al.(7名4番): "Distinct effect of diazoxide on insulin secretion stimulated by protein kinase A and protein kinase C in rat pancreatic islets"Diabetes Res Chin Pract. 53(1). 9-16 (2001)
• [文献書誌] Takeda T, Tsuura Y, Fujita J, Fujimoto S et al.: "Heat shock restores insulin secretion after injury by nitric oxide by maintaining glucokinase activity in rat islets"Biochem Biophys Res Commun. 284(1). 20-25 (2001)