異種膵島移植における免疫寛容導入

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13671233
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 中田 精三 大阪大学, 医学部・附属病院, 助教授 (50116068)
• 研究分担者: 清水 重臣 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (70271020) ; 伊藤 壽記 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (20231152)
• キーワード: 膵島 / アデノウイルスベクター / CTLA4Ig / FK506

研究概要

平成13年度研究実績
Co-stimulatory moleculeのうちの1つでT細胞の活性化を抑制する作用を持っているCTLA4-Igにより拒絶反応を抑制する報告が相次いでいる。我々はこのCTLA4-Ig遺伝子をアデノウイルスベクターを介して導入することにより、膵島移植における生着延長効果を検討した。βガラクトシダーゼを発現するLacZ遺伝子をコードする組み換えアデノウイルスAd.LacZを膵島へ感染させ、Xgal染色により検討し、膵島機能が保持されかつ最適の感染効率は2MOI(Multiplicity of infection)であることを確認した。BNラットから分離した膵島をストレプトゾトシンによって高血糖を誘導されたLEWラットの左腎被膜下へ移植した。分離した膵島へAd.CTLA4Igを2MOIで感染させ移植したところ、コントロール群(6.7±1.2日)と比較して、遺伝子導入した膵島の生着は延長した(8.6±1.3日)。またFK506の短期間投与を組み合わせることによりさらに延長した(32.6±10.7日)。一方、Ad.CTLA4Ig2×10^9PFUを静脈内投与し、全身にCTLA4Ig遺伝子を感染させるモデルでも生着を検討した。Ad.CTLA4Ig全身投与により、膵島の生着は15.2±3.3日まで延長した。この場合もFK506短期間処置を組み合わせると全例100日以上まで生着した。これらのことはCTLA4Ig遺伝子導入およびFK506は相乗的に生着延長効果を示すことが示唆された。さらに長期生着したLEWレシピエントから左腎を摘出することにより再度高血糖を誘導し、改めてBNラットの膵島を移植したが、何れも最終的には拒絶された。このことよりDonor-specific toleranceは得られていなかったことを示している。一方BNラットからLEWラットへの異所性心移植モデルではAd.CTLA4Ig全身投与単独で100日以上の生着が得られ、また、Donor-specific toleranceも誘導された。これらのことより、移植における膵島の免疫寛容誘導が困難であること、おそらくは抗原提示量の不足によりtolerance誘導が得られないことなどが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] S.Nakata, Umeshita, H.Ueyama, M.Takashina, A.Mizutani, N.Fukushima, S.Kamada, Y.Tano: "Cost analysis of operative procedure for transplant patients"Transplant Proc. 32(1-2). 1904-1906 (2001)
• [文献書誌] 松久宗英, 黒田暁生, 大歳健太郎, 河盛段, 五郎川伸一, 梶本佳孝, 高原史郎, 弓場健義, 伊藤壽記, 山崎義光, 堀 正二: "脳死ドナーからの膵腎同時移植症例の移植膵機能評価"糖尿病. 44(11). 901-905 (2001)
• [文献書誌] 石橋道男, 里見 進, 寺岡 慧, 井上一知, 伊藤壽記, 杉谷 篤, 松野直徒, 林 良輔, 金澤康徳, 出月康夫: "「心停止下における膵ドナーの摘出条件」ガイドラインに関する膵・膵島移植研究会ワーキンググループ報告"今日の移植. 14(3). 355-357 (2001)
• [文献書誌] 打越史洋, 伊藤壽記: "ラット膵移植モデル"小児外科. 33(9). 62-65 (2001)
• [文献書誌] K.Ideguchi, Y.Tanaka, T.Ito, S.Yamamoto, T.Yumiba, T.Kitagawa, Y.Morimoto, H.Fushimi: "Non-functioning islet cell carcinoma of pancreas associated with massive intra-abdominal hemorrhage"J Hepatobiliary Pancreat Surg. 8. 387-391 (2001)
• [文献書誌] Shimizu S.Matsuoka Y.Shinohara Y.Yoneda Y.Tsujimoto Y: "Essential role of voltage-dependent anion channel in various forms of apoptosis in mammalian cells"J. cell Biol. 152. 237-254 (2001)