乳癌に対するアンチセンスBc1-2を用いた抗癌剤耐性克服に関する研究

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13671236
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 峠 哲哉 広島大学, 原爆放射能医学研究所, 教授 (40034657)
• 研究分担者: 大崎 昭彦 広島大学, 原爆放射能医学研究所, 助手 (90291484) ; 金 隆史 広島大学, 原爆放射能医学研究所, 助手 (80274132)
• キーワード: 乳癌 / 抗癌剤 / アポトーシス / Bcl-2 / HER-2 / アンチセンス

研究概要

Bcl-2蛋白の抗癌剤耐性への関与はすでに報告されているが、ホルモン受容体陽性乳癌患者に対する術後補助療法での抗癌剤とホルモン剤の併用療法では、特に閉経前患者では抗エスロゲン剤の投与により、エストラジオール(E2)の上昇がみられている。E2の上昇は、Bcl-2蛋白の発現を誘導し、抗癌剤耐性の関与することが示唆されている。乳癌に対する抗癌剤感受性増強を目的として、Bcl-2蛋白を標的としたアンチセンスBcl-2による効果増強の可能性とその機序について検討を行い、以下の結果を得た。1)ヒト乳癌細胞MDA-MB-231に対するアンチセンスBcl-2の効果は、用量依存性であり、1uMで最大60%程度の蛋白抑制効果がみられた。2)抗癌剤との併用効果では、Mitomycin, Paclitaxelに対する感受性がそれぞれ1.9倍、1.5倍に効果増強が認められた。3)感受性増強はアポトーシス誘導に一致し、Bax, cytochrome c, capase-3の活性化が認められた。以上の結果から、乳癌に対するアンチセンスBcl-2を標的とした癌化学療法の効果増強の可能性が示唆された。一方、BT-474乳癌細胞を用いたHER-2を標的としたアンチセンスHER-2の実験系では、HER-2の蛋白発現抑制と同時にBcl-2蛋白の発現抑制が認められ、抗癌剤Adriamycin(20.8倍),Mitomycin(5.6倍),Docetaxel(4.0倍),Paclitaxel(10.8倍)に対する感受性の増強がみられた。アポトーシス誘導による抗癌剤感受性増強の機序として、抗アポトーシス蛋白Bcl-2の抑制、Bax, cytochrome c, capase-3の活性化、さらに抗アポトーシス因子であるAkt活性化の抑制が認められた。したがって、乳癌に対する抗癌剤感受性の増強には、アポトース誘導シグナル伝達経路の修飾が重要であり、Bcl-2蛋白の発現抑制は効果増強に中枢的役割を担っていることが示唆された。現在、アンチセンスBcl-2によるin vivoでの効果、さらに臨床応用に関して検討を進めている。

研究成果

• [文献書誌] 峠 哲哉: "癌の治療戦略-現況と展望-癌の化学療法"外科治療. 82. 666-671 (2000)
• [文献書誌] 峠 哲哉: "抗癌剤"外科治療. 83. 103-112 (2000)
• [文献書誌] 峠 哲哉: "アポトーシスの癌治療への応用"現代医療. 32. 91-98 (2000)
• [文献書誌] 峠 哲哉: "アポトーシス誘導と癌治療"総合臨床. 47. 584-586 (1998)
• [文献書誌] 峠 哲哉: "癌とアポトーシス-とくにアポトーシス回避機構を中心に"消化器外科. 20. 1881-1893 (1997)
• [文献書誌] Kim, R.: "Enhancement of chemotherapeutic agents induced-apoptosis associated with activation of c-Jun N-terminal Kinasel and caspase3 (CPP32) in bax-transfected gastric cancer cells"Anticancer Research. 20. 439-444 (2000)
• [文献書誌] Ohi, Y: "Overcoming of multidrug registance by Introducing the apoptosis gene, bcl-Xs, into MRP-overexpressing drug resistance cells"Int. J. Oncology. 16. 959-969 (2000)
• [文献書誌] 金 隆史: "がんとアポトーシス"臨床と研究. 77. 110-114 (2000)
• [文献書誌] Kim, R.: "Expression and relationship between topoisomerase I and II α genes in tumor and normal tissues in esophageal, gastric and colon cancers"Anticancer Res.. 19. 5393-5398 (1999)
• [文献書誌] Kim, R.: "Taxotere activates transcription factor AP-1 in association with apoptotic cell death in gastric cancer cell lines"Anticancer Res.. 19. 5399-5406 (1999)
• [文献書誌] Kim, R.: "A phase II trial of low dose administration of 5-fluorouracil and cisplatin in patients with advanced and recurrent gastric cancer"Int. J. Oncology. 15. 921-926 (1999)
• [文献書誌] Kim, R.: "Activation of the interaction of proapoptotic genes in modulating sensitivity to anticancer drugs in gastric cancer cells"Int. J. Oncology. 15. 751-756 (1999)
• [文献書誌] Kim, R.: "Introduction of gaddl53 gene into gastric cancer cells can modulate sensitivity to anticancer agents in association with apoptosis"Anticancer Res.. 19. 1779-1784 (1999)
• [文献書誌] 金 隆史: "抗癌剤感受性テスト-その臨床的意義と今後の展望-"癌治療と宿主. 10. 77-84 (1998)
• [文献書誌] 金 隆史: "メタロチオネインプロモーターを用いた遺伝子ターゲッティング"臨床外科. 53. 87-90 (1998)
• [文献書誌] 金 隆史: "抗癌剤によるアポトーシス誘導と転写因子の活性化"Surgery Frontier. 3. 28-33 (1996)