炎症性腸疾患モデルマウスにおける腸管粘膜免疫機構の研究-栄養療法および免疫抑制剤の病態に対する影響に関する研究-

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13671301
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 伊藤 壽記 大阪大学, 医学研究科, 助教授 (20231152)
• 研究分担者: 清野 宏 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10271032)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / IL-10遺伝子欠損マウス / FTY720 / 大腸粘膜固有層リンパ球 / パイエル板 / 腸間膜リンパ節 / 粘膜固有層

研究概要

研究目的:FTY720はIsaria sinclairii菌より産生されるmyriocinを元に開発された従来の免疫抑制剤とは異なる特異な作用機序を有する新規薬剤であり,現在移植領域を始めとして有用性が報告されている.IBD類似の慢性腸炎を自然発症するモデルマウスIL-10遺伝子欠損マウス(IL-10^<-/->マウス)に対するFTY720の治療効果について検討した.
研究方法:腸炎を発症したIL-10^<-/->マウスに対しFTY720投与を行い腸炎に対する効果および粘膜免疫学的変化を検討した.(1)FTY720投与12時間後の免疫学的所見(リンパ球sequestration)につき検討した.(2)4週間のFTY720投与を行い,慢性腸炎に対する治療効果,組織学的所見,免疫学的所見を検討した.
研究結果:FTY720投与の結果,リンパ球数は末梢血(PB)で減少,腸間膜リンパ節(MLN),パイエル板(PP)で増加した.大腸粘膜固有層(CLP)は変化を認めなかった.リンパ球分画,サイトカイン産生には変化を認めなかった.4週間のFTY720投与により病態改善(体重増加)が認められ,組織学的に有意な腸炎所見の改善と病理学的スコアの減少が得られた.PB, CLPリンパ球数は減少しMLN, PPリンパ球数は差を認めなかった.リンパ球分画上PB, CLPにおけるCD4/CD8比の低下,CLPにおけるIFN-γ産生の減少を認めた.
考察:FTY720投与によりリンパ球のMLN, PPへのsequestrationが誘導されPBリンパ球数が減少した.その結果,慢性炎症の主座であるCLPへのリンパ球供給が減少し,CD4陽性T細胞比率減少,局所におけるサイトカインパターンの変化を介して,慢性腸炎の病態改善が得られた.
結論:リンパ球に対し新しい作用機序を有する新規免疫抑制剤FTY720は今後のIBD治療に有用であると考えられた.

研究成果

• [文献書誌] Inoue Y, Noro H, Komoda H, Kimura T, Mizushima T, Taniguchi E, Yumiba T, Itoh T, Ohashi S, Matsuda H.: "Related Articles, Links Completely laparoscopic total colectomy for chronic constipation : report of a case"Surg Today. 32(6). 551-554 (2002)
• [文献書誌] Yoshikawa M, Inoue Y, Mizushima T, Kimura I, Inoue M, Nezu R, Ito T, Matsuda H.: "Actual situation and problems about catheter care in patients with benign intestinal failure under home parentera 1 nutrition (HPN)"Gan To Kagaku Ryoho.. 2002 Dec;29 Sppl3. 424-427 (2002)
• [文献書誌] Okuda Y, Takahashi I, Kim JK, Ohta N, Iwatani K, Iijima H, Kai Y, Tamagawa H, Hiroi T, Kweon MN, Kawano S, T akeda K, Akira S., Sasaki Y., Hori M., Kivono H.: "Related Articles Links Development of colitis in signal transducers and activators of transcription 6-deficient T-cell receptor alpha-deficient mice : a potential role of signal transducers and activators of transcription 6-independent interleukin-4 signaling for the generation of Th2-biased pathological CD4+ betabeta T cells"Am J Pathol. Jan;162(1). 263-271 (2003)
• [文献書誌] Takahashi I, Matsuda J, Gapin L, DeWinter H, Kai Y, Tamagawa H, Kronenberg M, Kiyono H.: "Related Articles, Links Colitis -related public T cells Is are selected in the colonic lamina propria of IL-10-deficient mice"Clin Immunol. Mar;102(3). 237-248 (2002)
• [文献書誌] Kweon MN, Takahashi I, Yamamoto M, Jang MH, Suenobu N, Kiyono H.: "Development of antigen induced colitis in SCID mice reconstituted with spleen derived memory type CD4(+) CD45RB(+) T cells"Gut. Mar;50(3). 299-306 (2002)
• [文献書誌] Kweon M, Takahashi I, Kiyono H.: "Related Articles, Links New insights into mechanism of inflammatory and allergic diseases in mucosal tissues. (Review)"Digestion. 63 Suppl 1. 1-11 (2001)