細胞内情報伝達系からみた神経細胞虚血耐性獲得メカニズムの解明

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13671446
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 矢野 茂敏 熊本大学, 医学部・附属病院, 助手 (60332871)
• キーワード: 脳虚血耐性 / CREB / Akt / 海馬 / 燐酸化反応

研究概要

1)虚血耐性獲得におけるAkt活性化の役割
砂ネズミ一過性前脳虚血モデルを用いて、海馬領域における虚血耐性獲得期間におけるアポトーシス抑制タンパクAktの活性化を検討した。虚血耐性を誘導する2分虚血後より、ゆるやかにAktは活性化された。Akt活性化を抑制するwortmanninを脳室内に投与すると、2分虚血後のAkt活性化は認められず、その後の虚血耐性現象は部分的に抑制された。
2)虚血耐性獲得におけるCREBリン酸化機構の解明
次にAktのターゲットとしても報告されている、転写因子CREBの虚血耐性獲得に関する役割につき検討した。砂ネズミ一過性前脳虚血モデルを用いて、海馬領域におけるCREBのリン酸化反応の時系列を検討した。2分虚血後、6時間から12時間にかけてリン酸化反応の亢進が認められた。また、虚血後に採取した海馬を細胞質、核成分に分画してリン酸化反応の時系列を検討したところ、CREBのリン酸化は、核成分において著明に増大した。
3)CREBリン酸化反応亢進が虚血耐性にどのように関与しているか調べる目的で、CREBとDNAの結合を阻害するCRE-decoyを作成した。培養細胞を用いてこのCRE-decoyの細胞内移行性を確認し導入後の細胞死を観察したところ、血清の存在下で有意に細胞死が誘導できることが明らかとなった。現在このCRE-decoyを動物モデルに投与して、虚血耐性獲得が抑制できるか検討中である。今後はCREBリン酸化により誘導される分子の検索と、その生理作用についてさらに検討する予定である。

研究成果

• [文献書誌] Motohiro Morioka: "Intravenously injected FK506 failed to inhibit hippocampal calcineurin"Biochemical and Biophysical Research Communications. 286. 802-806 (2000)
• [文献書誌] Shigetoshi Yano: "Activation of Akt/protein kinase B contributes to induction of ischemic tolerance in the CA1 subfield of gerbil hippocampus"J Cerb. Blood Flow Metab. 21. 351-360 (2001)
• [文献書誌] Kazunari Koga: "Expression of Angiopoietin-2 in human glioma cells and its role for angiogenesis"Cancer Research. 61. 6248-6254 (2001)
• [文献書誌] Takayuki Kawano: "Neuroprotective effect of sodium orthocanadate on delayed neuronal death after transient forebrain ischemia in gerbil hippocampus"J Cerb. Blood Flow Metab. 21. 1268-1280 (2001)
• [文献書誌] Jun-ichiro Hamada: "Management outcome for ruptured anterior circulation aneurysms with a Hunt and Hess clinical grade of III in patients in the 9th decade of life"Surg, Neurol. 56. 294-300 (2001)
• [文献書誌] Yutaka Kai: "Appropriate interval between embolization and surgery in patients with meningioma"AJNR Am. J. Neuroradiol. 23. 139-142 (2002)