| 研究概要 |
TRAILとDNA損傷型抗癌剤のCDDP或いはetoposideによる併用療法に感受性を示すヒトglioma細胞株U87MG及びU178MG細胞を用いて,細胞内のdeath signalに関与する分子経路について検討した.
これらの細胞株では,death receptorのadaptor分子の一つであるFADDの発現が認められた。FADDの機能を抑制するdominant-negative FADDをこれらの細胞に導入すると,TRAIL/CDDP或いはetoposide併用治療による殺細胞効果は有意に抑制された。FADDとともにdeath receptorとDISCを形成するinitiator caspaseであるcaspase-8は,この併用療法で切断され,活性化が誘導された.更にeffector caspaseであるcaspase-3も切断・活性化され,その結果caspase-3のsubstrateの一つであるPARPの切断も誘導されたことからFADDを介する直接的caspase活性化経路の関与が示唆された.またBIDの切断及びミトコンドリアからのcytochrome c及びAIF(apoptosis-inducing factor)の細胞室内への放出が増強され,ミトコンドリア傷害を介するcaspaseの活性化及びAIFを介する直接的アポトーシスの実行経路も関与することが示唆された.
また,glioma治療に標準的に使用され,DNA損傷を誘発する放射線治療とTRAILの併用効果も検討した.ヒトglioma細胞株T98G及びU251MG細胞において,X線照射とTRAIL治療により相乗的殺細胞効果が認められた。一方,p53正常型のU87MG, U178MGではこの相乗効果は認められなかったことから,p53機能が感受性に影響する可能性につき検討中である.
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