III型外毒素分泌機構に対する特異的抗体を用いた緑膿菌肺炎及び敗血症治療法の開発

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13671604
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 志馬 信朗 京都府立医科大学, 医学部, 助手 (00260795)
• 研究分担者: 橋本 悟 京都府立医科大学, 医学部, 助教授 (90167578)
• キーワード: 緑膿菌 / 肺炎 / 敗血症 / III型分泌 / 中和抗体 / 治療

研究概要

重症患者における敗血症・敗血症性ショックは患者予後に大きく寄与する重要病態であるが、その起炎菌として最も重要視される緑膿菌感染症に対する治療介入の検討を行った。標的として緑膿菌の病原性因子であるIII型外毒素分泌システムに着目し、この発現と細胞障害・臓器障害の関連性および制御の可能性について検討を続けた。マウスおよびウサギ緑膿菌性肺炎・続発性敗〓症モデルにおいて、多クローン性抗PcrV特異的抗体の治療的投与は、肺障害の程度を軽減させ、菌〓症及び敗血症・敗血症性ショックの病態形成を抑え、抗PcrV抗体の投与が緑膿菌感染症において治療的効果があることが判明した。これを踏まえ本年度は完全型抗PcrV抗体をもとにペプシン処理にて抗PcrV-F(ab')_2抗体を作成し、同様の実験モデルにて有効性を確認した。抗PcrV-F(ab')_2抗体の治療的投与は完全型抗PcrV抗体とほぼ同程度の治療効果を示し、抗PcrV抗体の作用機序としてFc部分を介さない中和作用が主因であることが明らかになった。さらに、緑膿菌感染症全般についてIII型外毒素分泌システムの関与を幅広く解明する目的で、異なる病態モデルにおける検討を行った。緑膿菌の静脈内注入による菌〓症モデルを作成し、緑膿菌菌〓症における臓器障害のメカニズムの検討を開始した。菌〓症時には肝臓が標的となり〓管内皮障害および実質細胞障害が生じ、緑膿菌菌〓症時の多臓器不全症発生のメカニズムの中に、III型外毒素分泌システムが関与している可能性が示された。

研究成果

• [文献書誌] Shime N, Sawa T, Wiener-Kronish JP, et al.: "Liver damage in Pseudomonas aeruginosa bacteremia is associated with the type-III mediated virulence"Am J Respir Crit Care Med. 167(発表予定). (2003)
• [文献書誌] Faure K, Sawa T, Shime N, et al.: "Acute lung injury and death associated with cytotoxic P. aeruginosa pneumonia in LPS-resistant C3H/HeJ mice"Am J Respir Crit Care Med. 165. A (2002)
• [文献書誌] Hiramatsu N, Shime N, et al.: "Intention Myoclonus in Paediatric Patients Following Severe Cardiopulmonary Failure : A Report of Three Cases"Critical Care and Resuscitation. 4(2). 104-106 (2002)
• [文献書誌] Shime N, et al.: "Oxygen transport markers for the mortality and morbidity prediction in pediatric patients following cardiac surgery"Abstracts of the 12^<th> congress of the western pacific association of critical care medicine congress. 151-151 (2002)
• [文献書誌] 志馬伸朗, 橋本悟: "ARDS/sepsisの薬物治療の展望"呼吸. 21(5). 471-476 (2002)
• [文献書誌] 芦田ひろみ, 志馬伸朗他: "小児開心周術期おける生体インピーダンス測定の有用性"液体・代謝管理. 18(1). 47-49 (2002)