軟骨内骨化異常に起因する顎・顔面の骨格性先天疾患の解析

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13671896
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 網塚 憲生 新潟大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (30242431)
• キーワード: 副甲状腺ホルモン関連ペプチド / 線維芽細胞増殖因子受容体III型 / 軟骨無形成症 / 軟骨異形成症 / VEGF / 軟骨細胞 / 先天性骨格異常

研究概要

先天性骨格異常である軟骨無形成症と軟骨異形成症は、線維芽細胞増殖因子受容体III型(FGFR3)あるいは副甲状腺ホルモン関連ペプチド(PTHrP)の恒常的なシグナル伝達で発症することが明らかにされている。そこで、軟骨細胞に対するFGFR3とPTHrPのシグナル伝達の優位性あるいは分化に対する作用を明らかにする目的で、それら遺伝子の二重欠損マウスを作製し組織解析にあたった。さらに、FGFR3がPTHrPの受容体であるPTH/PTHrP受容体の発現に対する作用についても検討した。
(1)胎生18日齢におけるFGFR3^<-/->/PTHrP^<-/->マウスは、四肢の発達が悪く、FGFR3^<-/->マウスではなくPTHrP^<-/->マウスの骨格異常に類似した像を示した。特に、骨端軟骨の低形成、ならびに軟骨細胞の増殖抑制を示したことから、軟骨細胞の増殖に対してPTHrPはFGFR3よりも優位に機能するか、機能的に下流に位置することが考えられた。しかしながら、PTHrP^<-/->マウスで観察された軟骨細胞のアポトーシスは、FGFR3^<-/->/PTHrP^<-/->マウスでは僅かにしか認められず、また、VEGFの発現もPTHrP^<-/->マウスでは肥大化軟骨細胞に一致してその発現が認められたのに対して、FGFR3^<-/->マウスおよびFGFR3^<-/->/PTHrP^<-/->マウスではVEGFの発現が低下していた。このことから、FGFR3は軟骨細胞の増殖に対してはPTHrPの上流で機能するが、肥大化期以降の軟骨細胞に対してはFGFR3独自の作用を有することが示唆された。
(2)FGFR3は培養軟骨細胞であるCFK2細胞に過剰発現された場合、PTH/PTHrP受容体の発現を低下させること、また、その経路としてJAK/STAT系を介していることが明らかとなった。

研究成果

• [文献書誌] Arai S, Amizuka N, et al.: "Osteoclastogenesis-related antigen, a novel molecule on mouse stromal cells, regulates osteoclastogenesis"J Bone Miner.Res.. 18. 686-695 (2003)
• [文献書誌] Amizuka N, Shimomura J, et al.: "Defective bone remodeling in osteoprotegerin deficient mice"J.Electron Microscopy. 52. 503-513 (2003)
• [文献書誌] Amizuka N, Davidson D, et al.: "Signalling by fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) and parathyroid hormone related peptide (PTHrP) coordinate cartilage and bone development"Bone. 34. 13-25 (2003)
• [文献書誌] Hao H, Amizuka N, et al.: "A histological evaluation on self-setting α-tricalcium phosphate applied in the rat bone cavity"Biomaterials. 25. 431-442 (2004)
• [文献書誌] Ito M, Amizuka N, et al.: "Ultrastructural and cytobiological studies on possible interactions between PTHrP-secreting tumor cells, stromal cells, and bone cells"J Bone Miner.Metab.. 21. 353-362 (2003)
• [文献書誌] Amizuka N, Henderson JE, et al.: "Morphological approach to biological action of PTHrP and vitamin D3 on endochondral ossification"J Oral Biosciences. (in press).