舌発がんに係るペロキシゾーム増殖活性受容体の発現とリガンドによる発がん防御

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13671986
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 田中 卓二 金沢医科大学, 医学部, 教授 (40126743)
• 研究分担者: 土井田 誠 岐阜大学, 医学部, 助手 (90313890) ; 甲野 裕之 金沢医科大学, 医学部, 講師 (20221236)
• キーワード: ペロキシゾーム増殖活性受容体 / リガンド / 舌発がん / 4-NQO / 発がん抑制 / ラット

研究概要

本研究は、舌発がん機構におけるPPAR発現の関与を明かにし、内因性・外因性PPARリガンドによる舌がん予防への可能性を追及し、ヒト舌がんの予防に貢献することを目的とした。得られた成果を以下に列挙する。
1)ヒト舌扁平上皮がん培養株HCS-2、NAでPPARγが発現していた(mRNAレベル、蛋白レベル)が、その発現はHCS-2で弱く、NAで強かった。
2)PPARγリガンド(troglitazone)の添加でHCS-2は高濃度(40〜50μM)添加でのみ増殖を抑制したが、NAに対しては用量相関を持ってその増殖を抑制した。また、FCM解析による細胞周期解析でG1 arrestとapoptosis誘導がHCS-2で軽度に、NAで顕著に観察された。COX-2発現の発現はHCS-2に比べNAに強かった。
3)4-NQO誘発舌発がんモデルを利用してtroglitazoneをイニシエーション相、プロモーション相に混餌投与(100ppm、500ppm)する動物実験を行った結果、troglitazoneの低濃度混餌投与で有意な舌発がん抑制をみた。さらに低濃度(30ppm)のtroglitazone投与による発がん抑制効果の有無と100ppm投与でみられた発がん抑制効果の再確認を行う実験を行い、病理組織学的に解析中である。
4)4-NQO誘発舌扁平上皮がんにβ-cateninの変異をみなかった。
5)抗酸化作用やCOX、LOXの阻害作用を有するsilymarinは4-NQO誘発ラット舌発がんを効果的に抑制した。その機構として、細胞増殖活性抑制やPGE2産生抑制が示唆された。
6)アポトーシス誘導能を持つ天然物capsaicinとrotenoneは4-NQO誘発ラット舌発がんを抑制し、その効果はrotenoneに強かった。その抑制機構として、細胞増殖活性抑制やPhase II薬物代謝酵素亢進が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Vinh PQ, Tanaka T, et al.: "Chemopreventive effects of a flavonoid antioxidant silymarin on N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine-induced urinary bladder carcinogenesis in male ICR mice"Japanese Journal of Cancer Research. 93/1. 42-49 (2002)
• [文献書誌] Yanaida Y, Tanaka T, et al.: "Dietary silymarin suppresses 4-nitroquinoline 1-oxide-induced tongue carcinogenesis in male F344 rat"Carcinogenesis. 23/5. 787-794 (2002)
• [文献書誌] Kohno H, Tanaka T, et al.: "Dietary conjugated linolenic acid inhibits azoxymethane-induced colonic aberrant crypt foci in rats"Japanese Journal of Cancer Research. 93/2. 133-142 (2002)
• [文献書誌] Tanaka T, Kohno H, et al.: "Modifying effects of dietary capsaicin and rotenone on 4-nitroquinoline 1-oxide-induced rat tongue carcinogenesis"Carcinogenesis. 23/8. 1361-1367 (2002)
• [文献書誌] Kohno H, Tanaka T, et al.: "Silymarin, a naturally occurring polyphenolic antioxidant flavonoid, inhibits azoxymethane-induced colon carcinogenesis in male F344 rats"International Journal of Cancer. 101/5. 461-468 (2002)
• [文献書誌] Yamada Y, Tanaka T, et al.: "Microadenomatous lesions involving loss of Apc heterozygosity in the colon of adult ApcMin/+mice"Cancer Research. 62/22. 6367-6370 (2002)