| 研究概要 |
アルコール類の酵素触媒アシル化による不斉四級炭素の構築法は、高選択性、反応操作の安全性、簡便性などの利点から、有用な環境調和型合成手法になると考えられるが、成功例は限られている。それは、ビニルエステルをアシルドナーとする従来法の問題点、すなわち、酵素の失活、アシル基転位による生成物のラセミ化、アシル基部分の構造修飾が困難なこと、などによる。我々は最近、1-エトキシビニルエステル(EVE)がこれらの問題点を解決する優れたアシルドナーになることを明らかにし、対称性ジオール類の非対称化やドミノ型不斉合成反応を初めて見出した。本研究では、これらの成果を発展させて種々の触媒的不斉四級炭素構築法の開発研究を行い、創薬リード天然化合物の効率的な不斉合成に応用することを目的とした。以下に研究成果の概要を述べる。
1.1-エトキシビニル2-フロアートを用いて、種々の対称性1,2-ジオール、1,3-ジオール類の非対称化法を確立し、不斉四級炭素の汎用的合成法を確立した。本法を応用し、不斉スピロ四級炭素を含む制癌活性抗生物質フレデリカマイシンAのABCDE環部アナローグの両鏡像体を不斉合成した。また、種々の生物活性を示すインドールアルカロイドの合成鍵中間体として有用な、1位N上に種々の保護基を有し、3位に不斉四級炭素を有する様々なオキシインドール類(86-98% ee)の簡便で高効率的な新合成法を開発した。
2.リパーゼ触媒光学分割と分子内Diels-Alder反応のドミノ型不斉合成法を種々のフリルアルコールに適用し、不斉四級炭素を含む7-オキサビシクロヘプテン類(91-99% ee)を合成した。本法を、3-ブロモフルフリルアルコールに応用し、種々の構造修飾が可能なビニルブロミド構造を含む有用なキラルシントンのone-pot合成法を開発した。更に、本手法をα-ヒドロキシニトロンに応用し、動的光学分割を伴うドミノ反応に初めて成功し、一挙に含窒素多環式化合物を得た。本法により、天然のピロリジジンアルカロイドが短工程で不斉全合成できた。
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