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コンビナトリアル合成およびハイスルースクリーニング系の導入により、医薬品の探索研究が飛躍的にスピードアップしている。しかしながら、探索段階で非常に有望な候補化合物が見つかったとしても、前臨床および臨床試験でそのほとんどがドロップアウトするのが現状である。したがって、医薬品開発の効率化を実現するためには、これら医薬品開発後期の段階での問題を早期に予測し、その情報を探索研究に反映させることが必要とされている。とりわけ、医薬品の吸収特性すなわちバイオアベイラビリティを予測する方法論の確立が極めて重要な課題である。そこで、本研究では、トポロジカルインデックスを利用して消化管吸収を予測するモデルの構築を行った。トポロジカルインデックスは、化合物分子の2次元構造から簡便かつ高速に計算できるパラメータであり、膜透過やその他の薬物動態学的パラメータの予測に非常に有用である。本研究では、特に、パラメータ選択を効果的にかつ自動的に行うための方法論として遺伝的アルゴリズムを利用した多変量解析法を開発し、情報科学的なアプローチを巧みに組み入れた分子構造/吸収相関解析を実行した。具体的には、吸収の説明変数となり得る構造記述子の中で、必要なものを1、不必要なものを0と仮定することによって、予測に必要な変数セットをバイナリ配列で記述できるように定義し、この配列を最適化するために、遺伝的アルゴリズムと部分最小二乗法を組み合わせたプログラムを開発した。その解析プログラムを利用して、薬物の消化管吸収に深く関係する薬物の水への溶解度および消化管膜透過性(Caco-2細胞層モデルでの透過性)を解析した結果、非常に良好な予測モデルを構築することに成功した。
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