生理活性脂質リゾホスファチジン酸の産生機構の解明

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13672275
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 青木 淳賢 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (20250219)
• キーワード: リゾホスファチジン酸 / リゾホスホリパーゼD / ホスホリパーゼA_1 / ホスホリパーゼD

研究概要

リゾホスファチジン酸(LPA)は細胞増殖性・細胞運動性を促進する活性を持つ整理活性脂質である。本研究では、その生体内における産生酵素の同定を行った。
(1)血中LPA産生酵素リゾホスホリパーゼD(lysoPLD)の同定
血中に存在し、同じく血中に存在するリゾホスファチジルコリン(LPC)を基質とし、LPAを産生する酵素lysoPLDを精製することにより、酵素の同定を行った。牛胎児血清からスタートし、約10.000倍の比活性までに精製した。その結果、分子量約100kDaのタンパク質が精製された。部分アミノ酸配列を決定したところ、lysoPLDは、ガン細胞の運動性促進因子であるautotaxinと同一であることが分かった。このことから、autotaxinはLPAの産生を介しガン細胞の運動性を促進するという新たなメカニズムが提唱された。
(2)細胞膜LPA産生酵素mPA-PLA1の解析
LPAは血中などの体液だけでなく、細胞特に細胞膜で産生される。この経路では細胞膜に生じたホスファチジン酸(PA)がホスホリパーゼAの作用によりLPAが産生する。このPAに作用するホスホリパーゼAの候補を同定した。同定されたPA選択的PLA1(mPA-PLA1と命名)はPAに対するPLA1活性を持ち、これまで同定されていたホスファチジルセリン(PS)特異的PLA1と最も高い相同性を示した。

研究成果

• [文献書誌] Y.Hasegawa et al.: "Identification of a phosphothionate analogue of lysophosphatidic acid as a selective agonist of the LPA3 receptor"J.Biol.Chem.. (in press). (2003)
• [文献書誌] H.Koizumi et al.: "Targeted Disruption of Intracellular Type I PAF-Acetylhydrolase Catalytic Subunits Causes Severe Impairment in Spermatogenesis"J.Biol.Chem.. (in press). (2003)
• [文献書誌] T.M.McIntyre et al.: "Identification of an intracellular receptor forlysophosphatidic acid (LPA):LPA is a transcellular PPAR gamma agonist"Proc.Natl.Acad.Sci.. 100. 131-136 (2003)
• [文献書誌] J.Aoki et al.: "Serum lysophosphatidic acid is produced through diverse phospholipase pathways"J.Biol.Chem.. 277. 39696-39702 (2002)
• [文献書誌] M.Umezu-Goto et al.: "Autotaxin has lysophospholipase D activity leading to tumor cell growth and motiity by lysophosphatidic acid production"J.Cell Biol.. 158. 227-233 (2002)
• [文献書誌] H.Sonoda et al.: "A novel phosphatdic acid-selective phospholipase A -1 that produces lysophosphatidic acid.277,34254-34263"J.Biol.Chem.. 277. 34254-34263 (2002)