CYP2B発現に異なる働きをするフェノバルビタールと副腎皮質ホルモンの調節機構

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13672341
• 研究機関: 富山医科薬科大学
• 研究代表者: 根本 信雄 富山医科薬科大学, 薬学部, 教授 (10085631)
• キーワード: CYP2B / フェノバルビタール / 成長ホルモン / 副腎皮質ホルモン

研究概要

副腎皮質ホルモンのCYP2B発現への影響について調べるために、デキサメタゾン(Dex)と、従来から誘導剤として知られている、フェノバルビタール(PB)、pregnenolone-16α-carbonitrile(PCN)及び農薬として使われたDDTなどの場合と比較した。腎臓では、Dex投与によりCYP2B10発現が用量依存的に誘導され、発現量は雄の方が高いという雌雄差が現われた。一方、PB、PCN、DDT投与しても、腎臓にCYP2B発現を誘導しなかった。これらの誘導剤処理により、肝臓のCYP2B9とCYP2B10両方の発現が亢進し、雌雄間で相違は認められなかった。Dexは腎臓の場合と同じく、肝臓のCYP2B10発現を雌雄とも同等に用量依存的に誘導したが、CYP2B9発現は阻害した。性腺摘出は、雄肝臓のCYP2B発現を雌並みに高めた。またDex投与による腎臓のCYP2B10発現を抑制した。これらの結果は、CYP2B発現には複数の機構があり、DexとPBとは異なり、さらに性ホルモンも誘導発現に関わっていることを示唆している。
常在的なCYP2B発現には雌雄差が認められるため、その原因について検討した。思春期以前では、発現パターンは雌雄同じでCYP2B9が主分子種であるが、性成熟に伴い両性ともCYP2B10が発現してきた。しかしその後、雄ではCYP2B9発現が急減してくるので、成熟動物では顕著な雌雄差が現われた。成長過程で発現が変化した原因の一つとして、内分泌系の変動に起因すると考え、脳下垂体を摘出してCYP2B発現への影響を調べた。その締果、雄での発現が亢進し、雌雄間で違いが無くなったので、脳下垂体から分泌される因子の特定を進めている。

研究成果

• [文献書誌] Jarakamjorn K et al.: "Sexual dimorphic expression of mouse hepatic CYP2B : Alterations during development or after hypophysectomy"Biochem. Pharmacol.. 63. 2037-2041 (2002)
• [文献書誌] Sakuma T et al.: "Regulation of the expression of two female-predominant CYP3A mRNAs (CYP3A41 and CYP3A44) in mouse liver by sex and growth hormones"Arch. Biochem. Biophys.. 404. 234-242 (2002)
• [文献書誌] Uchida Y-I et al.: "Enhancer elements in the mouse Cypla2 gene for constitutive expression"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 297. 1297-1301 (2002)
• [文献書誌] Komurasaki T et al.: "Mechanism of growth promoting activity of epiregulin in primary cultures of rat hepatocytes"Growth Factors. 20. 61-69 (2002)
• [文献書誌] Chida M et al.: "New allelic arrangement CYP2D6^*36x2 found in a Japanese poor metabolizer of debrisoquine"Pharmacogenetics. 12. 659-662 (2002)
• [文献書誌] Ariyoshi N et al.: "Genetic polymorphism of CYP2A6 gene and tobacco-induced lung cancer risk in male smokers"Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.. 11. 890-894 (2002)