2002 年度実績報告書

接着斑キナーゼをターゲットとした脳腫瘍細胞のアポトーシス誘導と治療への応用検討

研究課題

研究課題/領域番号	13672398
研究機関	共立薬科大学
研究代表者	園田よし子共立薬科大学, 薬学部, 助教授 (30050743)
研究分担者	笠原忠共立薬科大学, 薬学部, 教授 (60049096)
キーワード	接着斑キナーゼ / PKC / cyclinD3 / CDK / アポトーシス / DNAチップ / Bcl2 / PI3-kinase
研究概要	グリオーマ細胞株は抗癌剤に抵抗性を示す。ヒトグリオーマ細胞に効率良くアポトーシスを誘導することは、ガン治療に重要であり、そのアポトーシス耐性メカニズムを解明することはがん治療開発につながる。我々はすでにFAKのチロシンリン酸化がPI3-kinase-Aktのサバイバル経路を活性化することおよびFAK過剰発現は抗アポトーシスにつながることを明らかにした。反対にFAKの397YをFに変異させたFAK(397FAK)過剰発現はアポトーシスを促進した。この知見をもとに397FAKをアデノウイルスを用いてヒトグリオーマ細胞に導入したところ、アポトーシスを誘導できることを見い出した。このアポトーシス誘導のメカニズムをしらべたところ、397FAKはサバイバル経路シグナルを阻害していることがわかった。 FAK過剰発現株は酸化ストレス、放射線および抗癌剤に対し耐性を示すことより、その抗アポトーシス遺伝子を検索することはがん治療のターゲットを見い出すことにつながる。従ってDNAチップを用いFAK過剰発現株で上昇している遺伝子を調べた。その結果、Bclファミリー、還元酵素類、セルサイクル関係および機能未知の遺伝子の上昇が見られた。今回は特にセルサイクル関係に注目して実験を行った。すなわち、FAK過剰発現株ではcyclinD3の遺伝子発現が上昇しており、そのシグナル伝達機序を解明した。CyclinD3の遺伝子発現上昇は阻害剤を使った実験よりPKCおよびPI3-kinase経路を経由していることがわかった。さらにcyclinD3の遺伝子発現上昇はCDK活性上昇、増殖促進につながっていることがわかった。今回、FAKからの新たなシグナルとしてFAK-PKC-cyclinD3の経路を見い出し、これはガン細胞の特徴である増殖促進に寄与している可能性を見い出した。

研究成果

(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Matsui S: "LIM kinase 1 modulates opsonized zymosan-triggered activation of macrophage-like U937 Cells : Possible involvement of phosphorylation and reorganization of actin"J Biol Chem. 277・1. 544-549 (2002)
[文献書誌] Sakurai S: "Mutated focal adhesion kinase induces apoptosis in a human glioma cell line, T98G"Biochem Biophys.Res Commun. 293・1. 174-181 (2002)
[文献書誌] Kasahara T: "Antiapoptotic action of focal adhesion kinase(FAK) against ionizing radiation"Antioxid Redox Signal. 4・3. 491-499 (2002)
[文献書誌] Dong H: "Gene expression profile analysis of the mouse liver during bacteria-induced fulminant hepatitis by a cDNA microarray system"Biochem Biophys Res Commun. 298・5. 675-686 (2002)
[文献書誌] Funakoshi-Tago M: "TRAF6 and c-Src induce synergistic AP-1 activation via PI3-kinase-Akt-JNK pathway"Eur J Biochem. 270・6. 1257-1268 (2003)
[文献書誌] Yamamoto D: "FAK overexpression upregulates cyclinD3 and enhances cell proliferation via the PKC and PI3-kinase-Akt pathways"Cell Signalling. (in Press). (2003)

2002 年度 実績報告書

接着斑キナーゼをターゲットとした脳腫瘍細胞のアポトーシス誘導と治療への応用検討

研究代表者

園田 よし子 共立薬科大学, 薬学部, 助教授 (30050743)

研究成果

[文献書誌] Matsui S: "LIM kinase 1 modulates opsonized zymosan-triggered activation of macrophage-like U937 Cells : Possible involvement of phosphorylation and reorganization of actin"J Biol Chem. 277・1. 544-549 (2002)

[文献書誌] Sakurai S: "Mutated focal adhesion kinase induces apoptosis in a human glioma cell line, T98G"Biochem Biophys.Res Commun. 293・1. 174-181 (2002)

[文献書誌] Kasahara T: "Antiapoptotic action of focal adhesion kinase(FAK) against ionizing radiation"Antioxid Redox Signal. 4・3. 491-499 (2002)

[文献書誌] Dong H: "Gene expression profile analysis of the mouse liver during bacteria-induced fulminant hepatitis by a cDNA microarray system"Biochem Biophys Res Commun. 298・5. 675-686 (2002)

[文献書誌] Funakoshi-Tago M: "TRAF6 and c-Src induce synergistic AP-1 activation via PI3-kinase-Akt-JNK pathway"Eur J Biochem. 270・6. 1257-1268 (2003)

[文献書誌] Yamamoto D: "FAK overexpression upregulates cyclinD3 and enhances cell proliferation via the PKC and PI3-kinase-Akt pathways"Cell Signalling. (in Press). (2003)

2002 年度実績報告書

園田よし子共立薬科大学, 薬学部, 助教授 (30050743)