鎮痛及び抗炎症機能を示す新規内因性物質spinorphinによる血管新生の制御

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13672410
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 島村 眞里子 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 主任研究員 (00124462)
• 研究分担者: 羽里 忠彦 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 副参事研究員 (60109949)
• キーワード: 血管新生 / spinorphin / 鎮痛作用 / 抗炎症作用 / 鶏卵漿尿膜 / 血管新生阻害 / 血管内皮細胞

研究概要

血管新生は、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、炎症等の難治性疾患に必須な過程であり、その病因、病態の悪化に密接に関与している。これらの疾病では効果的な治療法が少なく、強力で特異的な血管新生阻害物質は有力な治療薬となる可能性が期待できる。申請者は、中枢神経系の疼痛制御物質としてウシ脊髄から単離、命名し、末梢性疼痛に対する鎮痛作用や炎症作用を抑制する新規生理活性物質spinorphin(LVVYPWT)が、鶏卵漿尿膜を用いた血管新生を濃度依存的に阻害することを見出した。本研究ではspinorphinとその誘導体を用いて、鎮痛および抗炎症作用を持つ、新しい強力な血管新生阻害物質の探索を行う。
Spinorphinは7個のアミノ酸からなるペプタイドで生体中ではaminopeptidaseによって分解される。昨年度はspinorphinの分解を抑制する酵素阻害物質との併用実験を行い、鶏卵漿尿膜上で強度な血管新生阻害効果を示すことを明らかにした。そこで血管新生の各ステップを血管内皮細胞を用いてin vitroで再現する測定系を用い、この血管新生の阻害機序を検討した。Spinorphinは血管内皮細胞の増殖、遊走、管腔形成に対する阻害作用は認められなかった。一方、spinorphinはブラジキニン誘発の末梢性疼痛に対する鎮痛作用を表すことからブラジキニン受容体(BKR)の拮抗物質である可能性が考えられたが、昨年度spinorphinはBKRとは結合しないことが明らかになり、ブラジキニン受容体(BKR)の拮抗物質では無いことが解った。今年度は新規の受容体の探索や酵素に対する阻害作用について検討を行ったが充分ではなく、なお詳細に解析を行っている。

研究成果

• [文献書誌] Hazato, T., Shimamura, M.et al.: "A new pain regulated substance spinorphin from spinal cord"Jpn. J. Pharmacol. 86. 138 (2002)
• [文献書誌] Kasai, S., Simamura, M.et al.: "Design and synthesis of antiangiogenic/heparin-binding arginine dendrimer mimicking the surface of endostatin"Bioorg. Med. Chem. Lett.. 12. 951-954 (2002)
• [文献書誌] Nagasawa, H., Shimamura, M.et al.: "Design, synthesis and biological activities of antiangiogenic hypoxic cytotoxin, triazine-N-oxide derivatoves"Comp. Biochem. Physiol. A Mol. Integr. Physiol.. 132. 33-40 (2002)
• [文献書誌] Shimamura, M., Hazato, T.et al.: "A hypoxia-dependent nitroimidazole KIN-841 inhibits tumor-specific angiogenesis by blocking production of angiogenic factor"Brit. J. Cancer. 88. 307-313 (2003)
• [文献書誌] Yamamoto, Y., Shimamura, M.et al.: "Current Protein and Peptide Sciences"Spinorphin as an Endogenous Inhibitor of Enkepjalin-degrading Enzymes : Roles in Pain and Inflammation. 13 (2002)