エンドトキシン病態における薬物の生体膜輸送機能とその生理的役割の解明

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13672417
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 長谷川 高明 名古屋大学, 医学部, 教授 (80198720)
• 研究分担者: 北市 清幸 名古屋大学, 医学部, 助手 (40301220) ; 高木 健次 名古屋大学, 医学部, 助教授 (80126870)
• キーワード: エンドトキシン / 生体膜輸送 / トランスポーター / P糖蛋白質 / 血液脳関門 / サイトカイン類

研究概要

本研究では、エンドトキシン病態における薬物の生体膜輸送機能とその生理的役割を解明することを目的として、各種モデル薬物を用いてin vitroおよびin vivoにて検討したところ以下の成績が得られた。
1.キノロン系抗菌薬は、P糖蛋白質を過剰に発現している多剤耐性がん細胞におけるP糖蛋白質の基質であるドキソルビシンの細胞内から細胞外への排出を阻害すること、キノロン系抗菌薬(グレパフロキサシン、スパルフロキサシン)の胆汁排泄機構にはMrp2とP糖蛋白質の輸送系が介在することが明らかになった。
2.エンドトキシンは投与6時間後に、腎尿細管上皮細胞に存在するP糖蛋白質をコードするMdrlaのmRNAの発現を低下させることによってP糖蛋白質の基質であるロダミン123の腎尿細管分泌能を低下させるが、24時間後にはMdrlaのmRNAの発現を変化させることなく、基質薬物の尿細管分泌能に影響を与えないことが明らかになった。また、6時間後に観察されたmRNAの発現低下にはTNF-αが一部関与していることが明らかになった。
3.マウスを用いた実験で、エンドトキシンは血液脳関門に対して病理組織学的変化を与えないこと、またタイトジャンクションを開口しないことに加え、P糖蛋白質の基質であるドキソルビシンの脳内移行に変化を与えないこと、また血液脳関門透過性を制御しているP糖蛋白質の機能および発現量にも影響を与えないことが明らかになった。
4.マウスのエンドトキシン血症モデルと出血性大腸菌O157感染症モデルにおける血液脳関門の機能およびP糖蛋白質発現量の違いについて検討したところ、エンドトキシン血症モデルにおいては、いずれにも変化が認められないが、後者においては、病理組織形態の変化とP糖蛋白質の過剰な発現が認められた。この原因として、病態によるサイトカイン類の産生量の差が起因することが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Hidemura K.: "Shiga-like toxin II impairs hepatobiliary transport of doxorubicin by down-regulation of hepatic P-glycoprotein and multidrug resistance-associated protein (Mrp2) in rats"Antimicrob Agents Chemother. 47(in press). (2003)
• [文献書誌] Matsushima M.: "The expression of mRNA for calcitonin receptor-like receptor/receptor-activity modifying proteins in rat peritoneal mast cells"Eur J Pharmacol. 464. 111-114 (2003)
• [文献書誌] Kitaichi K.: "Altered pharmacokinetic properties of methamphetamine in rats having behavioral sensitization to methamphetamine"Eur J Pharmacol. 464. 39-48 (2003)
• [文献書誌] Zhao Y.L.: "Shiga-like Toxin II modifies brain distribution of a P-glycoprotein substrate, doxorubicin, and P-glycoprotein expression in mice"Brain Res. 966. 246-253 (2002)
• [文献書誌] Zhao Y.L.: "Effect of endotoxin on doxorubicin transport across blood-brain barrier and P-glycoprotein function in mice"Eur J Pharmacol. 446. 115-123 (2002)
• [文献書誌] Zhao Y.L.: "Shiga-like Toxin II derived from E. coli O157 : H7 modifies renal handling of levofloxacin in rats"Antimicrob Agents Chemother. 46. 1522-1528 (2002)
• [文献書誌] 長谷川 高明: "新しい図解生物薬剤学"南山堂(印刷中). (2003)