| 研究課題/領域番号 |
13672427
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
久保 信彦 自治医科大学, 医学部, 講師 (40214994)
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| 研究分担者 |
管野 洋 横浜市立大学, 医学部, 講師 (40244496)
山田 茂樹 自治医科大学, 医学部, 講師 (80220375)
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| キーワード | マクロファージ(macrophages) / アポトーシス(apoptosis) / LDL inducible gene(LIG) / 動脈硬化(atherosclerosis) / ユビキチン(Ubiquitin) / 泡沫細胞(foam cells) / 血管平滑筋細胞(SMC) |
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| 研究概要 |
我々は、これまでに細胞内蛋白のユビキチン化に関係する遺伝子Huntingtin interacting protein-2をコードする遺伝子、LDL inducible gene(LIG/HIP2)が、単球/マクロファージの泡沫化に伴うアポトーシスの抑制にともなって発現されることを見い出した。LIG/HIP2はユビキチン関連蛋白(E2)として知られるが、動脈硬化進展にかかわるユビキチン関連蛋白の意義はこれまで明らかではなかった。そこで、本研究では、ヒトの粥状硬化巣の不安定性と泡沫細胞死、ユビキチン関連蛋白の発現の関係を明らかにするために、動脈硬化組織における単球由来のマクロファージ(Mp)のアポトーシスと関連蛋白の検出を試み、以下のような結果を得た。a)アポトーシスは主としてlipid core周辺などのMpが血管平滑筋細胞(SMC)と混在する領域で散見されたが、Mpがdominant でfoam cellsが集簇する領域では、アポトーシスは抑制されていた。b)multi Ubiquitin(Ub)は中膜肥厚部のアポトーシスの少ないSMCで陽性であったが、Mpでは陰性であった。c)LIG/HIP2の発現は、lipid core周辺の不安定な病巣と考えられる領域のMp/foam cellsにみられたが、中膜SMCでの発現は乏しかった。このように動脈硬化巣中では、Mp泡沫細胞死抑制にともないユビキチン系の抑制下でLIG/HIP2の発現がみられる。このような一連の研究成果は、multi-Ubiquitinはp53をはじめとするApoptosis抑制因子の異化を介してSMCの増殖に関与し、一方、LIG/HIP2はApoptosis抑制因子の異化を抑制することでMpの細胞死を抑制して不安定性が増大する可能性を示している。さらに、これらの因子の血中測定は、非侵襲的な病巣不安定性のマーカーとして利用できる可能性があり、有意義であると考えられた。
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