機能性グルタミン酸トランスポーターブロッカーの開発

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13680681
• 研究機関: (財)サントリー生物有機科学研究所
• 研究代表者: 島本 啓子 (財)サントリー生物有機科学研究所, 研究員 (70235638)
• キーワード: グルタミン酸トランスポーター / ブロッカー / ベンジルオキシアスパラギン酸 / ケージド化合物 / クマリン誘導体 / 合成

研究概要

グルタミン酸は哺乳動物の中枢神経系における代表的な神経伝達物質として、記憶や学習といった高次の脳機能を司っている。神経伝達の効率をあげるため、またグルタミン酸よる神経細胞死を防ぐため、シナプスでのグルタミン酸濃度はトランスポーター(Excitatory amino acid transporter ; EAAT)により常に低レベルにコントロールされている。トランスポーター研究には輸送を遮断するブロッカーが不可欠であり、我々はDL-TBOA(threo-β-benzyloxyaspartate)が強力且つトランスポーター選択的なブロッカーであることを報告してきた。TBOAは現在までに見つかっているトランスポーターの5種類すべてをブロックする唯一の化合物である。
トランスポーターの生理的役割や輸送機構を解明するためには、さらに機能を有する化合物の開発が必要である。そこでTBOAの構造を基に、光をあてる事により生理活性化合物を生成するcaged化合物の合成、及びそのブロッカー活性を検討した。4種類の立体異性体の中でL-threo体の活性が最も強かったため、まず、L-TBOAの効率的合成を行った。ケージド基としては、クマリン誘導体を選び、エステルもしくはカルバメート体として合成した。得られたCaged L-TBOAは光を当てない時にはほとんど活性がなかったが、光を当てるとL-TBOAが生成しブロッカー活性を示す事が判明した。Caged-TBOAは、シナプス伝達におけるトランスポーターの役割の速度論的解析に重要な試薬として期待される。

研究成果

• [文献書誌] Sakai, R: "Pharmacological properties of the potent epileptogenic amino acid Dysiherbaine, a novel glutamate receptor agonist isolated from The marine sponge Dysidea herbacea"J.Pharmacol.Exp.Ther.. 296. 655-663 (2001)
• [文献書誌] Chatton, J-Y: "Effects of glial glutamate transporter inhibitors on intracellular Na^+ in mouse astrocytes"Brain Res.. 893. 46-52 (2001)
• [文献書誌] Minami, T: "Characterization of glutamatergic system for induction and maintenance of allodynia"Brain Res. 895. 178-185 (2001)
• [文献書誌] Waagepetersen, H.S.: "Comparison of effects of DL-threo-β-benzyloxyaspartate (DL-TBOA)and L-trans-pyrrolidine-2,4-dicarboxylate(t-2,4-PDC)on uptake and release of [_3H]D-aspartate in astrocytes and glutamatergic neurons"Neurochem.Res.. 26. 661-666 (2001)
• [文献書誌] Shigeri, Y: "Effects of thereo-β-hydroxyaspartate derivatives on excitatory amino acid transporters (EAAT4 and EAAT5)"J.Neurochem.. 79. 297-302 (2001)
• [文献書誌] Anderson, C.M.: "Differing effects of substrates and non-transport inhibitors on glutamate uptake reversal"J.Neurochem.. 79. 1207-1216 (2001)