セレクチンと糖鎖を介した細胞接着の誘導と抑制に関わる転写調節と翻訳後調節の機構

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13680732
• 研究機関: 愛知県がんセンター
• 研究代表者: 神奈木 玲児 愛知県がんセンター, 分子病態学部, 部長 (80161389)
• 研究分担者: 隈元 謙介 愛知県がんセンター, 分子病態学部, リサーチレジデント ; 金森 審子 愛知県がんセンター, 分子病態学部, 研究員 (00261173)
• キーワード: セレクチン / リンパ球のホーミング / フコシルトランスフェラーゼ / シアリルLe^X / シアリル6-スルホLe^X / スルホトランスフェラーゼ / CRE / GATA-3

研究概要

リンパ球は炎症の際に病巣に遊走するだけでなく特に病変のない場合にも日常的にリンパ節・皮膚・腸管などの組織にホーミングする。炎症反応の際も、平常時の組織へのホーミングにおいても、血管外脱出にあたってリンパ球はまず末梢の血管内皮細胞とセレクチンとその糖鎖リガンドを介して接着する。我々は、炎症反応の際のリンパ球の炎症局所への動員と、平常時の諸組織へのホーミングとでは、関与するセレクチンのリガンドが異なることを見出した。硫酸基をもたない通常のシアリルLe^Xは主として炎症時のリガンドであるのに対し、我々が最近同定したセレクチンの新規リガンドである硫酸化シアリルLe^X(シアリル6-スルホLe^X)は、主として平常時のホーミングで活躍するリガンドである。本研究においては、リンパ球のこの二種のセレクチンリガンドの機能分担と発現調節機構を、最近クローニングが成功したこれらの糖鎖リガンドの合成酵素の転写調節のレベルと、我々が最近見出した翻訳後調節の機構の両面から解明を試みた。炎症反応の際には硫酸基をもたない通常のシアリルLe^Xの発現が誘導されるが、この誘導は合成酵素フコシルトランスフェラーゼVIIの転写誘導による。フコシルトランスフェラーゼVII遺伝子の調節領域には、CREサイト、GATA-3結合部位、MZF-1結合部位が見出された。MZF-1結合部位は顆粒球系細胞での恒常的発現をもたらすと考えられる。一方、GATA-3結合部位は転写を抑制する方向にはたらき、resting状態のリンパ球での発現抑制に関与すると考えられる。主としてCREサイトが炎症性刺激による発現誘導をつかさどると推定された。また、硫酸化シアリルLe^Xについては、合成酵素スルホトランスフェラーゼについて検討し、リンパ球系細胞の平常時のホーミングで活躍する硫酸化糖鎖リガンドの合成には、アイソザイムGlcNAC6ST-1およびHEC-GlcNAC6STが関与すると考えられる成績が得られた。

研究成果

• [文献書誌] Ikeda, N., Eguchi, H., Nishihara, S., Narimatsu, H., et al.: "A remodeling system of the 3'-sulfo Lewis a and 3'-sulfo Lewis x epitopes"J.Biol.Chem.. 276. 38588-38594 (2001)
• [文献書誌] El-Fasakhany, F.M., Uchimura, K., Kannagi, R., Muramatsu, T.: "A novel human Gal-3-O-sulfotransferase : molecular cloning,. characterization and its implications in biosynthesis of 3'-sulfo Lewisx"J.Biol.Chem.. 276. 26988-26994 (2001)
• [文献書誌] Sekine, M., Taya, C., Kikkawa, Y., Yonekawa, H., et al.: "Regulation of mouse kidney tubular epithelial cell-specific expression of core 2 GlcNAc transferase"Eur.J.Biochem.. 268. 1129-1135 (2001)
• [文献書誌] Kumamoto, K., Goto, Y., Sekikawa, K., Takenoshita, S., et al.: "Increased expression of UDP-galactose transporter mRNA in human colon cancer tissues and its implication in synthesis of Thomsen-Friedenreich antigen and sialyl Lewis A/X determinants"Cancer Res.. 61. 4620-4627 (2001)
• [文献書誌] Uchimura, K., El-Fasakhany, F.M., Hon, M., Hemmerich, S., et al.: "Specificities of N-acetylglucosamine-6-O-sulfotransferases in relation to L-electin ligand synthesis and tumor-associated enzyme expression"J.Biol.Chem.. 277. 3979-3984 (2002)
• [文献書誌] Koike, C., Luppi, P., Sharma, S.B., Kannagi, R., et al.: "Molecular basis of evolutionary loss of α1,3-galactosyltransferase gene in higher primates"J.Biol.Chem.. (in press). (2002)
• [文献書誌] Kannagi R.: "In Handbook of Glycosyltransferases and Their Related Genes, Taniguchi, N., Honke, K. & Fukuda, M.(eds)"Springer-Verlag, Tokyo. 237-245 (2001)