小胞体関連分解を促進する、新規蛋白質EDEMの機能解析

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13680780
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 細川 暢子 京都大学, 再生医科学研究所, 助教授 (00263153)
• キーワード: 小胞体関連分解 / 品質管理機構 / 糖蛋白質 / 小胞体マンノンダーゼ / 小胞体

研究概要

本硫究では、小胞体関連分解(ERAD : ER associated degradation)を促進する機能をもつ、mouse新規遺伝子EDEM(ER degradation enhancing α-mannosidase-like protein)をクローニングしその機能解析を進めている。
小胞体において、蛋白質が何らかの機序でミスフォールドした場合には、これらの蛋白質は小胞体から細胞質に逆行輸送されたのち、細胞質に存在するプロテアソームによって分解される。このような蛋白質の細胞内分解機構はERADと名付けられている。糖蛋白質がERADによって分解される場合には、N型糖鎖のマンノースのトリミングが分解のシグナルになっている事が知られていた。すなわち、小胞体αマンノシダーゼ(ER ManI : ER α-mannosidase I)によって、N型糖鎖のマンノースが9個(Man9フォーム)から8個(Man8Bフォーム)にトリミングされると、ミスフォールドした蛋白質は分解されるのである。本研究において、ER ManIを細胞にトランスフェクトすると、ミスフォールドした糖蛋白質のERADが促進されることを明らかにした。さらにその作用機序を解析することによって、ER ManIは分解のシグナルとなるMan8Bフォームの糖鎖産生を促進し、一方EDEMはMan8Bフォームの分解シグナルを認識して、基質蛋白質を分解系へともっていく働きをしている、という模式図を提唱する事ができた。

研究成果

• [文献書誌] Hosokawa, N. et al.: "A novel ER d-mannosidase-like protein accelerates ER-associated degradation"EMBO reports. 2・5. 415-422 (2001)
• [文献書誌] Nakatsukasa, K. et al.: "MnIlp, an α-mannosidase-like protein in yeast Sachoromyces cereviciae, is required for endoplasmic reticulum-associated degradation of glycoprotins"The Journal of Biological chemistry. 276・12. 8635-8638 (2001)
• [文献書誌] Matsuda, M. et al.: "Molecunlar cloning of a novel ubiquitin-like protein, UBIN, that binds to ER targeting signal sequences"Biochemical and Biophysical Research communication. 280. 535-540 (2001)
• [文献書誌] Naitoh, M. et al.: "Upregulation of HSP47 and collagen typeIII in the dermal fibrotic disease kelaid"Biochemical and Biophysical Research communication. 280. 1316-1322 (2001)