炎症性白血球のフリーラジカル産生機能を修飾する植物性食品因子に関する研究

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13760102
• 研究種目: 奨励研究(A)
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 中村 宜督 名古屋大学, 生命農学研究科, 助手 (60324381)
• キーワード: 発がん / 活性酵素 / 炎症 / 白血球 / 抗酸化物質 / ミエロペルオキシダーゼ / 食用植物 / マウス

研究概要

1.生体内で抗酸化作用を発揮する天然及び合成化合物の検索
合成抗酸化剤であるエブセレンが、マウス皮膚において急性炎症及び酸化ストレスを有意に抑制し、新しい発がん予防剤の候補になり得るものと評価できた。その作用機構として炎症に深く関与するシクロオキシゲナーゼ-2の誘導阻害、活性酸素産生酵素であるNADPHオキシダーゼ阻害と並んで、今回初めて第二相解毒酵素の誘導の関与を指摘した。次に、解毒酵素誘導能のスクリーニングから、ワサビに特異的に含まれる6-メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアナートに強力なグルタチオン転移酵素誘導活性を見い出し、新しい内因性細胞防御因子として評価できた。その活性発現には転写因子Nrf2が必須であることもノックアウトマウスを用いた実験から証明している。一方,これまでに解毒酵素を誘導することで生体内に抗酸化作用を賦与することを明らかにしてきたベンジルイソチオシアナートがミトコンドリア経路を介したアポトーシスを誘導することを見出した。その他、紅茶に含まれるテアプラビンが内因性活性酸素及び外因性発がん物質による酸化的DNA損傷を効果的に抑制することを見出し、その効果は緑茶のエピガロカテキンガレートに匹敵することも明らかにした。
2.抗酸化剤の生体に対する二面性
植物に幅広く含まれるプロトカテキュ酸は、マウス皮膚において高用量塗布するとT細胞の活性化を介したIV型アレルギーの発症が認められた。その作用機構として皮膚に多く存在するフェノール酸化酵素チロシナーゼによる酸化的活性化が重要であることを証明した。一方、腹腔内への高用量投与においても、肝及び腎でのグルタチオン量の有意な低下が認められ、それらの臓器への毒性作用を指摘できた。
3.酸化ストレスによって誘導される遺伝子群に対する影響
脂質過酸化産物が、炎症に関連深い脂質代謝酵素であるシクロオキシゲナーゼ-2の発現を特異的に活性化することを明らかにし、p38MAPキナーゼが発現に関わる新しいメカニズムを提唱するに至った。

研究成果

• [文献書誌] Yoshimasa Nakamura: "A catechol antioxidant protocatechuic acid potentiates inframmatory leukocyte-derived oxidative sress in mouse skin via a tyrosinase bioactivation pathway"Free Radical Biology and Medicin. 30・9. 967-978 (2001)
• [文献書誌] Yoshimasa Nakamura: "Toxic does of a shimple phenolic antioxidant, protocatechuic acid, attenuates the glutathione level in ICR mouse liver and kidney"Journal of Agricultural and Food Chemistry. 49・11. 5674-5678 (2001)
• [文献書誌] Qing Feng: "Anticarcinogenic antioxidants as inhibitors against intracellular oxidative stress"Free Radical Research. 35・6. 779-788 (2001)
• [文献書誌] Qing Feng: "Black tea Polyphenols, Theaflavins, prevent cellular DNA damage by inhibiting oxjdative stress and suppressing cytochrome P450 1 A1 in cell cultures"Journal of Agricultural and Food Chemistry. 50・1. 213-220 (2002)
• [文献書誌] Takeshi Kumagai: "Role of p38 mitogen-activated protein kinase in the 4-hydroxy-2-nonenal-induced cyclooxygenase-2 expression"Archives Biochemistry and Biophysics. 397・2. 240-245 (2002)
• [文献書誌] Yohimasa Nakamura: "Ebselen, a glutathione peroxidase mimetic seleno-organic cmpound, as a multifunctional antioxidant : imprication for inflammation-associated carcinogenesis"The Journal of Biological Chemistry. 277・4. 2687-2694 (2002)
• [文献書誌] Yasujiro Morimitsu: "A sulforaphane analogue that potently activates the Nrf2-dependent detoxification pathway"The Journal of Biological Chemistry. 277・5. 3456-3463 (2002)
• [文献書誌] Ha Won Kim: "Screening of edible Japanese plants for suppressive effects on phorbol ester-induced superoxide generation in differentiated HL-60 cells and AS-52 cells"Cancer Letters. 176・7. 7-16 (2002)
• [文献書誌] Yoshimasa Nakamura: "Involvement of the mitochondrial death pathway in chemopreventive benzyl isothiocyanac-induced apoptosis"The Journal of Biological Chemistry. 277・10. 8492-8499 (2002)