糖尿病性腎症進展における尿細管糸球体フィードバック機構障害の関与

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13770045
• 研究種目: 奨励研究(A)
• 研究機関: 香川医科大学
• 研究代表者: 西山 成 香川医科大学, 医学部, 助手 (10325334)
• キーワード: 尿細管糸球体フィードバック / 糖尿病性腎症 / ATP / アンジオテンシンII / 腎輸入細動脈 / 活性酸素 / アデノシン / 一酸化窒素

研究概要

II型糖尿病に対して適切な血糖コントロールを行なわない場合、難治性腎症を併発し末期腎不全に陥る。現在までのところ腎不全進展の詳細なメカニズムは明かにされておらず決定的な治療法も確立されていないが、近年尿細管糸球体フィードバック(Tubuloglomerular feedback : TGF)機構の関与が指摘されている。本研究において申請者は、手技的に困難とされていたTGF反応の評価をコンピューター解析の導入により可能とし、腎間質内物質動態の経時的測定を可能にする腎微小透析法を開発することによりTGF機構の伝達物質である腎細胞外ATPあるいはTGF反応の修飾因子であるアンジオテンシンII・活性酸素・一酸化窒素の腎間質内濃度の経時的測定に成功した。これらの実験により申請者は、1)マクラデンサ細胞から間質中へ分泌された細胞外ATPが選択的に腎輸入細動脈の血管抵抗値を調節することによってTGF反応が制御されていること、2)分泌されたATPより代謝されたアデノシンがアデノシンA_<2A>レセプターを介してTGF反応を修飾していること、3)TGF反応の修飾因子であるアンジオテンシンIIは腎間質中に血漿中の数十倍の高濃度で存在しており、全身のレニン・アンジオテンシン系とは完全に独立して機能していること、4)アンジオテンシンIIにより産生が刺激される活性酸素および一酸化窒素もTGF反応の修飾因子となりうること、を証明した。さらに申請者は、II型糖尿病のモデルラットであるOLETFラットにおいて、TGF機構の異常を明らかにしている。これらの実験結果は、II型糖尿病では腎内局所レニン・アンジオテンシン系およびATPの腎間質内への分泌異常がTGF機構の恒常性を失なわせ、腎症が進展させている可能性を強く示唆するものである。今後は、II型糖尿病性腎症進展の予防および治療法としてAT_1受容体拮抗薬あるいは抗酸化剤の有用性を確立することを目的として研究を進めて行きたいと考えている。

研究成果

• [文献書誌] Akira Nishiyama: "Systemic and regional hemodynamic responses to tempol in angiotensin II infused hypertensive rats"Hypertension. 37. 77-83 (2001)
• [文献書誌] Akira Nishiyama: "Renal interstitial adenosine metabolism during ischemia in dogs"Am. J. Physiol. Renal Physiol.. 280. F231-F238 (2001)
• [文献書誌] Akira Nishiyama: "Renal interstitial ATP responses to changes in arterial pressure during alterations in tubuloglomerular feedback activity"Hypertension. 37(2). 753-759 (2001)
• [文献書誌] Akira Nishiyama: "Interactions of adenosine A_1 and A_<2a> receptors on renal microvascular reactivity"Am. J. Physiol. Renal Physiol.. 280. F406-F414 (2001)
• [文献書誌] Akira Nishiyama: "Role of nitric oxide on regional blood flow in angiotensin II-induced hypertensive rats"Hypertens. Res.. 24. 421-427 (2001)
• [文献書誌] Takahisa Noma: "Possible role of uncoupling protein in regulation of myocardial energy metabolism in aortic regurgitation model rats"FASEB J.. 15. 1206-1208 (2001)
• [文献書誌] Wang Yue: "Benidipine dilates both pre-and post-glomerular arteriole in the canine kidney"Hypertens. Res.. 24. 429-436 (2001)
• [文献書誌] Matlubur Rahman: "Effects of furosemide on the tubular reabsorption of nitrates in anesthetized dogs"Eur. J. Pharmacol.. 428. 113-119 (2001)
• [文献書誌] L.Gabriel Navar: "Intrarenal formation of angiotensin II"Contrib Nephrol.. 135. 1-15 (2001)
• [文献書誌] L.Gabriel Navar: "Intrarenal angiotensin II levels in normal and hypertensive states"Renin-Angioten-Aldosterone Syst.. 2. S176-S184 (2002)
• [文献書誌] Akira Nishiyama: "Blood flow-dependent changes in renal interstitial cyclic guanosine 3^1, 5^1-monophosphate in rabbits"Am. J. Physiol. Renal Physiol.. 282. (2002)
• [文献書誌] Akira Nishiyama: "Renal interstitial fluid concentrations of angiotensins I and II in anesthetized rats"Hypertension. 39. 129-134 (2002)
• [文献書誌] L.Gabriel Navar: "Regulation of intrarenal angiotensin II in hypertension"Hypertension. 39. 316-332 (2002)
• [文献書誌] Dewan S.A.Majid: "Nitric oxide blockade enhances renal responses to superoxide dismutase inhibition in dogs"Hypertension. 39. 293-297 (2002)
• [文献書誌] RunXia Tian: "DOI, 5-HT2 receptor antagonist, induces renal vasodilation via nitric oxide in anesthetized dogs"Eur. J. Pharmacol.. 437. 79-84 (2002)
• [文献書誌] Mstlubur Rahman: "Angiotensin II stimulates the renal production of nitric oxide via the AT2 receptor in rats"Jpn. J. Pharmacol.. (In press).