レクチン様酸化LDL受容体の機能と病態生理への関わり

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13770053
• 研究機関: 国立循環器病センター(研究所)
• 研究代表者: 沢村 達也 国立循環器病センター研究所, バイオサイエンス部, 室長 (30243033)
• キーワード: 酸化LDL / 酸化LDL受容体 / LOX-1 / 血管内皮細胞 / 炎症 / 抗原提示

研究概要

酸化LDL受容体LOX-1の遺伝子ノックアウトマウス、トランスジェニックマウスを解析し、血管内皮細胞へ酸化LDLの作用について解析を行うとともに、LOX-1の酸化LDLとは独立した機能についての解析を進めた。
ラットのザイモザン誘発関節炎のモデルを用いてLOX-1の炎症における役割を解析した。ザイモザン投与によりLOX-1の組織における発現は顕著に増加した。この系に、抗LOX-1抗体を投与すると炎症細胞の浸潤が抑制されるとともに、組織の浮腫や炎症の結果として起きる関節組織の破壊を抑制することができた。さらに、ラットのエンドトキシン誘発ぶどう膜炎のモデルを用いてLOX-1が炎症においてどのように機能しているか解析した。LOX-1の発現は炎症刺激により顕著に増加するとともに、抗LOX-1抗体の投与により炎症反応、白血球の血管壁への接着が抑制され、LOX-1が炎症細胞の血管壁への接着に影響を与えることにより炎症反応に関与していることが明らかとなった。さらに、in vitroにおける解析によりLOX-1そのものが細胞接着分子であることを明らかにした。
一方、ヒトおよびマウス樹状細胞においてLOX-1がClassI MHCを介した抗原提示に関与する重要な分子であることが明らかになった。さらに、抗LOX-1抗体を用いて腫瘍抗原を抗原提示細胞に標的することで効果的に腫瘍免疫を誘導することができ、移植した腫瘍の増殖を抑制することができることが明らかになった。このことは、新しい腫瘍ワクチンの可能性を示すだけでなく、かねてから指摘されている動脈硬化における免疫系の変化についての示唆を与えるものである。

研究成果

• [文献書誌] Jono, T.: "Lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor-1 (LOX-1) serves as an endothelial receptor for advanced glycation end products (AGE)"FEBS Lett. 511. 170-174 (2002)
• [文献書誌] Chen, M.: "LOX-1,the receptor for oxidized low-density lipoprotein identified from endothelial cells : implications in endothelial dysfunction and atherosclerosis"Pharmacol Ther. 95(1). 89-100 (2002)
• [文献書誌] Li, D.: "Statins modulate oxidized low-density lipoprotein-mediated adhesion molecule expression in human coronary artery endothelial cells : role of LOX-1"J Pharmacol Exp Ther. 302(2). 601-605 (2002)
• [文献書誌] Honjo, M.: "A Myosin Light Chain Kinase Inhibitor, ML-9,Lowers the Intraocular Pressure in Rabbit Eyes"Exp Eye Res. 75(2). 135-142 (2002)
• [文献書誌] Morawietz, H.: "Augmented endothelial uptake of oxidized low-density lipoprotein in response to endothelin-1"Clin Sci. 103Suppl. 9S-12S (2002)
• [文献書誌] Delneste, Y.: "Involvement of LOX-1 in Dendritic Cell-Mediated Antigen Cross-Presentation"Immunity. 17(3). 353-362 (2002)
• [文献書誌] Nakagawa, T.: "Lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor 1 mediates leukocyte infiltration and articular cartilage destruction in rat zymosan-induced arthritis"Arthritis Rheum. 46(9). 2486-2494 (2002)
• [文献書誌] Li, D.: "LOX-1 inhibition in myocardial ischemia-reperfusion injury : modulation of MMP1 and inflammation"Am J physiol. 283. H1795-H1801 (2002)
• [文献書誌] Imanishi, T.: "Oxidized low density lipoprotein potentiation of Fas-induced apoptosis through lectin-like oxidized-low density lipoprotein receptor-1 in human umbilical vascular endothelial cells"Circ J. 66(11). 1060-1064 (2002)
• [文献書誌] Nakagawa, T.: "LOX-1 expressed in cultured rat chondrocytes mediates oxidized LDL-included cell death---possible role of dephosphorylatin of Akt"Biochem Biophys Res Commun. 299. 91-97 (2002)
• [文献書誌] Honjo, M.: "Statin inhibits leukocyte-endothelial interaction and prevents neuronal death included by ischemia-reperfusion in the rat retina"Arch Ophthalmol. 120(12). 1707-1713 (2002)
• [文献書誌] Honjo, M.: "Lectin-like oxidized LDL receptor-1 is a cell-adhesion molecule involved in endotoxin-induced inflammation"Proc Natl Acad Sci U S A. 100(3). 1274-1279 (2003)
• [文献書誌] Kataoka, K.: "LOX-1 pathway affects the extent of myocardial ischemia-reperfusion injury"Biochem Biophys Res Commun. 300(3). 656-660 (2003)
• [文献書誌] Li, D.: "LOX-1 mediates oxidized low-density lipoprotein-induced expression of matrix metalloproteinases in human coronary artery endothelial cells"Circulation. 107(4). 612-617 (2003)
• [文献書誌] Cominacini, L.: "The platelet-endothelium interaction mediated by lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 reduces the intracellular concentration of nitric oxide in endothelial cells"J Am Coll Cardiol. 41(3). 499-507 (2003)
• [文献書誌] Wilson, S.H.: "Lipid-lowering independent effects of simvastatin on the kidney in experimental hypercholesterolemia"Nephrol Dial Transplant. (in press). (2003)