cAMPセンサーによる新たな開口放出の分子機構

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13770067
• 研究種目: 奨励研究(A)
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 柴崎 忠雄 千葉大学, 大学院・医学研究院, 助手 (00323436)
• キーワード: インスリン分泌 / 糖尿病 / cAMP / 膵β細胞 / cAMP-GEFII

研究概要

申請者らは新規cAMPセンサー、cAMP-GEFIIがRab3標的分子Rim2を介して、cAMPによるインスリン分泌をPKA非依存的に増強する経路を担っていることを明らかにした。cAMP-GEFII/Rim2複合体の制御がcAMP-GEFIIを介するインスリン分泌の第一段階であると考えられることから、本研究では、まずcAMP-GEFII/Rim2複合体の制御機構について検討した。インスリン分泌細胞株MIN6にZnフィンガードメインを欠損させたRim2(Rim2ΔZn)を発現させるとcAMPによるインスリン分泌増強は抑制されたが、C2ドメインを欠損させたRim2(Rim2ΔC2)では抑制されなかった。またRim2ΔZnのMIN6細胞での細胞内局在は野生型Rim2とRim2ΔC2がRab3Aと一致するのに対し細胞質に認められた。膵β細胞においてRab3Aはインスリン顆粒に局在しインスリン分泌を制御することが知られていることから、cAMP-GEFII/Rim2によるインスリン分泌増強はRab3Aを介していると予想された。次にcAMP-GEFIIを中心とした分子間ネットワークを構成する分子を新たに同定するために、yeast two-hybrid法を用いてMIN6 cDNAライブラリーを探索したところ、cAMP-GEFIIと相互作用する分子C2-βを同定した。現在、cAMP-GEFIIを介するインスリン分泌におけるC2-βの役割を検討中である。

研究成果

• [文献書誌] Beguin P: "Regulation of Ca^<2+> channel expression at the cell surface by the small G-protein kir/Gem"Nature. 411. 701-706 (2001)
• [文献書誌] Ueno H: "Characterization of the gene EPAC2: structure, chromosomal localization, tissue expression, and identification of the liver-specific isoform"Genomics. 78・1-2. 91-98 (2001)
• [文献書誌] Kashima Y: "Critical role of cAMP-GEFII--Rim2 complex in incretin-potentiated insulin secretion"J. Biol. Chem.. 276・49. 46046-46053 (2001)
• [文献書誌] Sunaga Y: "The effects of mitiglinide (KAD-1229), a new anti-diabetic drug, on ATP-sensitive K^+ channels and insulin secretion: comparison with the sulfonylureas and nateglinide"Eur. J. Pharmacol.. 431・1. 119-125 (2001)
• [文献書誌] 三木 隆司: "新たなcAMPセンサーによるインスリン分泌調節機構"最新医学. 56・3. 488-492 (2001)
• [文献書誌] 柴崎 忠雄: "インスリン分泌機構-最新の進歩(152-156ページ) in 生活習慣病 分子メカニズムと治療"中山書店. 382 (2001)
• [文献書誌] 三木 隆司: "cAMPセンサーとインスリン分泌機構(33-42ページ) in 糖尿病学 2001"診断と治療社. 158 (2001)
• [文献書誌] 尾崎 信暁: "cAMPセンサーとインスリン分泌(15-19ページ) in 分子糖尿病学の進歩2001 基礎から臨床まで"金原出版. 187 (2001)