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Helicobacter pylori CagAタンパク質は菌体内で合成され、感染後宿主細胞内に注入され分子内に存在する複数のチロシン残基がリン酸化を受ける。本研究は細胞内におけるCagA分子の機能ならびにCagA分子が宿主細胞に与える影響を検証し、CagAタンパク質固有の性質を解明することを目的としている。まず我々は、AGS胃上皮細胞株にcagA遺伝子を異所性発現させる系を構築し、CagA結合タンパク質の探索を行った。その結果、増殖シグナル伝達分子として知られるチロシンホスファターゼSHP-2がCagA細胞内標的分子の一つであることを見出した。また、リン酸化耐性CagA分子を作成し、CagA-SHP-2複合体形成とCagA分子内リン酸化の関係を調べたところ、CagA分子のチロシンリン酸化依存的に複合体を形成した。さらにCagAがSHP-2と複合体を形成することにより、SHP-2のホスファターゼ活性は著しく増強することも併せて明らかにした。次に、cagA遺伝子導入AGS細胞の形態を検討したところ、遺伝子導入細胞はCagA陽性H. pylori感染時に観察されるhummingbird様の細胞形態変化を示した。この形態変化はCagAのチロシンリン酸化に依存しており、AGS細胞にCagAと優勢陰性型SHP-2を共発現させることにより完全に抑制された。一方、構成的活性化型SHP-2を単独発現させることによりhummingbird形態が再現されることを明らかにした。Hummingbird形態は胃細胞を増殖因子で刺激した際にも出現することが知られており、細胞内でリン酸化を受けたCagAはシグナル伝達系分子SHP-2とチロシンリン酸化依存的に結合し、その活性を異常亢進することにより増殖刺激様の細胞変化を引き起こすことが示唆された。
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