トランスジェニックマウスモデルを用いた肝発癌の分子免疫学的予防法の研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13770259
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 中本 安成 金沢大学, 医学部附属病院, 助手 (40293352)
• キーワード: 癌 / ゲノム / ウイルス / 応用動物 / 内科

研究概要

肝発癌モデルにおいて、慢性肝炎の経過を組織学的に観察すると、移植9カ月後に肝細胞の異形性が出現し、17カ月後に100%(12/12)に肝腫瘍が発生した。FasLを介する経路を抑制する目的で、肝炎の経過中にFasLの中和抗体を投与すると以下の変化を認めた(J.Exp.Med.196: 1105,2002)。
a)血清トランスアミナーゼ値から、肝炎のピークは1/3に軽快した。
b)FasLにより活性化される肝細胞内のcaspase-3は、1/4に低下していた。
c)肝細胞のアポトーシスをTUNELアッセイにより解析すると、1/5に低下していた。
d)肝細胞の再生増殖をPCNA染色により検討すると、1/3に減少していた。
e)肝組織に浸潤している単核球数や抗原特異的Tリンパ球の割合に変化はなかった。
f)肝炎発症後7〜23ヵ月間の観察期間中に発生した肝腫瘍は、13%(2/15,P<0.0001)に減少した。
これより、肝発癌モデルにFasL中和抗体を投与することによって、肝への炎症細胞の浸潤には影響しないもののFasLを介するシグナル経路が直接抑制されて、肝炎が軽減するとともに肝細胞のアポトーシス及び再生増殖が低下し、肝癌の発生が減少することが示された。

研究成果

• [文献書誌] Nakamoto Y, Kaneko S, et al.: "Prevention of hepatocellular carcinoma development associated with chronic hepatitis by anti-Fas ligand antibody therapy"J.Exp.Med.. 196. 1105-1111 (2002)
• [文献書誌] Nakamoto Y, Kaneko S, et al.: "Analysis of the CD8-positive T cell response in Japanese patients with chronic hepatitis C using HLA-A^*2402 peptide tetramers"J.Med.Virol.. (in press). (2003)
• [文献書誌] Nakamoto Y, Kaneko S, et al.: "Increased susceptibility to apoptosis and attenuated Bcl-2 expression in T lymphocytes and monocytes from patients with advanced chronic..."J.Leukoc.Biol.. 72. 49-55 (2002)
• [文献書誌] Kitamura K, Nakamoto Y, et al.: "Pathogenic roles of tumor necrosis factor receptor p55-mediated signals in dimethylnitrosamine-induced murine liver fibrosis"Lab.Invest.. 82. 571-583 (2002)
• [文献書誌] Nakamoto Y, Kaneko S, et al.: "Monocyte-dependent cell death of T lymphocyte subsets in chronic hepatitis C"Immunol.Lett.. 78. 169-174 (2001)