2001 年度実績報告書

アルツハイマー病原因遺伝子による神経細胞死誘導機序の総合的解析

研究課題

研究課題/領域番号	13770328
研究種目	奨励研究(A)
研究機関	慶應義塾大学
研究代表者	新倉貴子慶應義塾大学, 医学部, 助手 (10301491)
キーワード	アルツハイマー病 / アミロイド前駆体蛋白質 / プレセニリン / カスペース / 神経細胞死 / 抗酸化剤
研究概要	(1)家族性アルツハイマー病遺伝子変異体による細胞死機序アミロイド前駆体蛋白(APP)変異体では、London型(V642I-APP)は生体内と同程度の低発現量でも生体内の約5倍量の高発現でも、カスペース阻害剤(DEVD)および抗酸化剤(Glutathione ethyl ester:GEE)に感受性の細胞死を誘導し、これは百日咳毒素(PTX)感受性三量体G蛋白Goを介して起こることがわかった。また、GEEの標的となる酸化酵素はNADPH oxidaseであった。一方、Sweden型(NL-APP)においては、低発現ではDEVDおよびGEE感受性の細胞死、高発現では両薬剤に非感受性の細胞死を誘導した。 Presenilin(PS)1変異体(M146L-PS1)による細胞死は、どの発現量でもDEVD非感受性、GEE感受性の細胞死であることがわかった。この細胞死は一酸化窒素(NO)合成酵素阻害剤でも抑制でき、主としてNOが関与すると考えられた。さらに、PTXでも抑制できたが、既知のPTX感受性三量体G蛋白GiおよびGoの関与は認められず、未知の因子が関与すると推測された。 PS2変異体(N141I-PS2)では、低発現による細胞死はV642I-APPと同様にDEVDおよびGEE感受性でNADPH oxidaseが関与していた。高発現による細胞死はDEVD非感受性、GEE感受性であることはM146L-PS1と同様であったが、NO合成酵素阻害剤に非感受性でキサンチンオキシターゼ阻害剤に感受性であった。さらに、この変異体による細胞死は低発現だけでなく高発現時もG蛋白Goを介していた。現在、初代神経細胞において、これらの結果を検証している。 (2)細胞死拮抗因子 V642I-APPの細胞死を抑制する拮抗因子を複数単離した。現在それらについて詳しく解析している。

研究成果
(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Tajima H. et al.: "Evidence for in vivo production of Humanin peptide,a neuroprotective factor against Alzheimer's disease related insults"Neuroscience Letters. (in press). (2002)
[文献書誌] Hashimoto Y. et al.: "Neurotoxic mechanisms by Alzheimer's disease-linked N141I mutant presenilin2"Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 300. 736-745 (2002)
[文献書誌] Hashimoto Y. et al.: "Neurotoxic mechanisms triggered by Alzheimer's disease-linked mutant M146L presenilin 1:involvement of NO synthase via a novel pertussis toxin target"Journal of Neurochemistry. 80. 426-437 (2002)
[文献書誌] Hashimoto Y. et al.: "Detailed characterization of neuroprotection by a rescue factor Humanin against various Alzheimer's disease-relevant insults"Jourmal of Neuroscience. 21. 9235-9245 (2001)
[文献書誌] Hashimoto Y. et al.: "A rescue factor abolishing neuronal cell death by a wide spectrum of familial Alzheimer's disease genes and Aβ"Proceedings of National Academy of Science USA. 98. 6336-6341 (2001)
[文献書誌] Hashimoto Y. et al.: "Mechanisms of neuroprotection by a novel rescue factor Humanin from Swedish mutant amyloid precursor protein"Biochemical and Biophysical Research Communications. 283. 460-468 (2001)

2001 年度 実績報告書

アルツハイマー病原因遺伝子による神経細胞死誘導機序の総合的解析

研究代表者

新倉 貴子 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (10301491)

研究成果

[文献書誌] Tajima H. et al.: "Evidence for in vivo production of Humanin peptide,a neuroprotective factor against Alzheimer's disease related insults"Neuroscience Letters. (in press). (2002)

[文献書誌] Hashimoto Y. et al.: "Neurotoxic mechanisms by Alzheimer's disease-linked N141I mutant presenilin2"Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 300. 736-745 (2002)

[文献書誌] Hashimoto Y. et al.: "Neurotoxic mechanisms triggered by Alzheimer's disease-linked mutant M146L presenilin 1:involvement of NO synthase via a novel pertussis toxin target"Journal of Neurochemistry. 80. 426-437 (2002)

[文献書誌] Hashimoto Y. et al.: "Detailed characterization of neuroprotection by a rescue factor Humanin against various Alzheimer's disease-relevant insults"Jourmal of Neuroscience. 21. 9235-9245 (2001)

[文献書誌] Hashimoto Y. et al.: "A rescue factor abolishing neuronal cell death by a wide spectrum of familial Alzheimer's disease genes and Aβ"Proceedings of National Academy of Science USA. 98. 6336-6341 (2001)

[文献書誌] Hashimoto Y. et al.: "Mechanisms of neuroprotection by a novel rescue factor Humanin from Swedish mutant amyloid precursor protein"Biochemical and Biophysical Research Communications. 283. 460-468 (2001)

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新倉貴子慶應義塾大学, 医学部, 助手 (10301491)