c-Jun NH2 terminal kinase の抑制による心不全治療の試み

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13770356
• 研究種目: 奨励研究(A)
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 大村 崇 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 助手 (70295707)
• キーワード: 心筋肥大 / 心臓リモデリング / MAPK / JNK / c-Jun / 遺伝子導入 / dominant negative mutant / activator protein-1

研究概要

mitogen-activated protein kinase(MAPK)ファミリーは代表的な細胞内情報伝達系であり、extracellular signal-regulated kinase(ERK)、c-Jun NH2-terminal kinase(JNK)、p38MAPKが含まれる。MAPKは細胞増殖因子、サイトカイン、機械的刺激などで活性化され、細胞の肥大、増殖、分化、apoptosis、遺伝子発現制御など基本的な生命現象に関係することが知られている。循環器領域では心臓肥大でのMAPKの重要性が示唆され、今回の研究でラツトを用いた心筋梗塞モデルでの心筋MAPKは、ERK、JNK、p38MAPKのすべてが、梗塞部位と非梗塞部位の両方で活性亢進が認められた。この結果より心筋でのMAPKの活性化が心筋梗塞後心臓リモデリングに関与していると考えられた。さらに、JNKの下流に位置するc-Junのdominant negative mutantをアデノウイルスベクターをもちいて培養心筋細胞に遺伝子導入し、シグナルを抑制することによりエンドセリンやフェニレフリンによる心筋肥大を検討した。その結果、c-Junのdominant negative mutantは、エンドセリンとフェニレフリンによる転写因子activator protein-1の活性化を抑制し、さらにcell sizeの増大、タンパク合成促進、ANP、BNPのmRNA発現亢進を抑制した。このことより、JNKの下流のc-Junを抑制することで、activator protein-1の転写活性を阻害し生体でも心筋細胞肥大を抑制できる可能性があることが判明した。

研究成果

• [文献書誌] Omura, T., Yoshiyama, M., Yoshida, K., Nakamura, Y., Kim, S., Iwao, H., Takeuchi, K., Yoshikawa, I.: "Dominant negative mutant of c-Jun inhibits cardiomyocyte hypertrophy induced by endothelin 1 and phenylephrine"Hypertension. 39,1. 81-86 (2002)
• [文献書誌] Omura, T., Yoshiyama, M., Ishikura, F., Kobayashi, H., Takeuchi.K., Beppu, S., Yoshikawa, J.: "Myocardial isehemia activates the JAK-STAT pathway through angiotensin II signaling in in vivo myocardium of rats"Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 33,2. 307-316 (2001)
• [文献書誌] Yoshida, K., Yoshiyama, M., Omura, T., Nakamura, Y., Kim, S., Takeuchi, K., Iwao, H., Yoshikawa, J.: "Activation of mitogen-activated protein kinases in the non-ischemic myocardium of an acute myocardial infarction in rats"Japanese Circulation Journal. 65,9. 808-814 (2001)
• [文献書誌] Yoshiyama, M., Omura, T., Takeuchi, K., Kim, S., Shimada, K., Yamagishi, H., Akioka, K., Iwao, H., Yoshikawa, J.: "Angiotensin blockade inhibits increased JNKs, AP-1 and NF-kappa B DNA-binding activities in myocardial infarcted rats"Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 33,4. 799-810 (2001)
• [文献書誌] Fukui, T., Yoshiyama, M., Hanatani, A., Omura, T., Yoshikawa, J., Abe, Y.: "Expression of p22-phox and gp91-phox, Essential Components of NADPH Oxidase, Increases after Myocardial Infarction"Biochemical and Biophysical Research Communications. 281,5. 1200-1206 (2001)