薬物排出トランスポータをターゲットとした抗癌剤耐性克服法の確立

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13771445
• 研究機関: 京都薬科大学
• 研究代表者: 高良 恒史 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (00329939)
• キーワード: MDR1 / P糖蛋白質 / 多剤耐性 / 耐性克服

研究概要

1.MDR1/P糖蛋白質の関与した多剤耐性に対するSt John's Wortの耐性克服作用について、ヒト子宮頸癌由来HeLa細胞とそのビンブラスチン耐性株を用いて検討した。その結果、St John's Wortは、MDR1基質であるパクリタキセルに対する耐性細胞の感受性を回復させることが明らかとなった。一方、天然物に幅広く含有されるフラボノイドのうち、アピゲニン、ケンフェロール、バイカレイン、モリン、ケルセチン、ルチン、フロレチン、フロリジンならびに合成フラボノイドであるエブセレンの耐性克服作用について検討した結果、ケルセチンはMDR1の競合的阻害作用を有していることが示されたものの、その効果は弱かった。また、他の8種のフラボノイドによるMDR1の競合的阻害作用は観察されなかった。以上の結果は、天然物質またはその含有成分中に、MDR1の関与した多剤耐性を克服できる物質が存在することを示すものであり、より強力かつ選択的な耐性克服物質の探索が重要であると考える。
2.MDR1の機能および発現に及ぼす種々の薬物/化合物の影響について各種培養細胞を用いて検討した。その結果、強心薬であるジゴキシンは消化管上皮細胞に発現するMDR1の機能を亢進させ、それはMDR1 mRNAの発現誘導に起因することを明らかにした。また、腎毒性を有する抗腫瘍性白金錯体シスプラチンも、尿細管上皮細胞に発現するMDR1の機能および発現を亢進させた。一方、St John's Wortは、MDR1 mRNAをダウンレギュレーションさせることが明らかとなった。また、種々のフラボノイドは、MDR1の発現に対して顕著な影響を及ぼさなかった。従って、ある種の薬物/化合物は、MDR1の発現に影響を及ぼすことがあり、このような発現制御機構の解明が、新たな耐性克服法の開発につながるものと考える。

研究成果

• [文献書誌] Sakaeda T.et al.: "Simvastatin and lovastatin, but not pravastatin, interact with MDR1"J.Pharm.Pharmacol.. Vol.54. 419-423 (2002)
• [文献書誌] Takara K.et al.: "Digoxin up-regulates MDR1 in human colon carcinoma Caco-2 cells"Biochem.Biophys.Res.Commun.. Vol.292. 190-194 (2002)
• [文献書誌] Takara K.et al.: "Cytotoxic effects of 27 anticancer drugs in HeLa and MDR1-overexpressing derivative cell lines"Biol.Pharm.Bull.. Vol.25. 771-778 (2002)
• [文献書誌] Takara K.et al.: "Effects of 12 Ca^<2+> antagonists on multidrug resistance, MDR1-mediated transort and MDR1 mRNA exression"Eur.J.Pharm.Sci.. Vol.16. 159-165 (2002)
• [文献書誌] Wada A.et al.: "Effects of St John's wort and hypericin on cytotoxicity of anticancer drugs"Drug Metab.Pharmacokin.. Vol.17. 467-474 (2002)
• [文献書誌] Takara K.et al.: "Up-regulation of MDR1 function and expression in LLC-PK, cells by cisplatin"Biol.Pharm.Bull.. Vol.26. 205-209 (2003)