小胞体ストレス応答性膜蛋白質Herpの機能および翻訳調節機構の解析

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13780519
• 研究機関: 国立循環器病センター(研究所)
• 研究代表者: 小亀 浩市 国立循環器病センター研究所, 脈管生理部, 室長 (40270730)
• キーワード: 小胞体ストレス / ストレス応答 / ストレス蛋白質 / 分子シャペロン / 翻訳抑制 / 品質管理 / Herp / ATF4

研究概要

近年私達は、小胞体ストレスで強く発現誘導される機能未知の小胞体膜蛋白質Herpを発見した。小胞体ストレスとは、小胞体内腔に構造不全蛋白質が過剰に蓄積した状態を指す。本研究では、Herpの機能解明、および小胞体ストレス時の翻訳調節機構の解明をめざした。【Herpの機能解明】小胞体ストレス時に誘導される蛋白質の多くが小胞体内腔の蛋白質に対する分子シャペロンであるのに対し、Herpは、その局在様式から、シャペロンである可能性が低い。しかし、本研究において、Herpはプレセニリンのγセクレターゼ活性を促進することを見出した。プレセニリンの成熟を促進する能力をもつのかもしれない。さらに、Herp遺伝子欠失マウスを作成し、Herpが生存不可欠でないことを明らかにした。【小胞体ストレス応答性蛋白質の探索】小胞体ストレスによって転写レベルで発現誘導される遺伝子は、数多く知られている。しかし、小胞体ストレス時には翻訳反応が全般的に強く抑制されるため、誘導された多くの遺伝子も、蛋白質レベルでは即座に増量しない。一方、転写因子ATF4は翻訳レベルで発現促進される唯一の例外として知られている。本研究では、小胞体ストレス時に翻訳促進される蛋白質の包括的探索を試みた。細胞から抽出したRNAを比重差で分画し、DNAマイクロアレイで解析したところ、ATF4以外にも3種の蛋白質が翻訳促進される可能性が示された。今後、これらを材料にして、翻訳促進機構の解明に結びつけたい。

研究成果

• [文献書誌] Xiaorei Sai: "Endoplasmic reticulum stess-inducible protein, Herp, enhances presenilin-mediated generation of amyloid β-protein"J.Biol.Chem.. 277(15). 12915-12920 (2002)
• [文献書誌] Koichi Kokame: "Mutations and common polymorphisms in ADAMTS13 gene responsible for von Willebrand factor-cleaving protease activity"Proc.Natl.Acad.Sci. USA. 99(18). 11902-11907 (2002)
• [文献書誌] Tsuyoshi Hirota: "Glucose down-regulates Per1 and Per2 mRNA levels and induces circadian gene expression in cultured Rat-1 fibroblasts"J.Biol.Chem.. 277(46). 44244-44251 (2002)
• [文献書誌] Hiroko Shirotani-Ikejima: "Tissue factor pathway inhibitor induces expression of JUNB and GADD45B mRNAs"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 299(1). 847-852 (2002)
• [文献書誌] 小亀浩市: "高ホモシステイン血症と小胞体ストレス応答"日本血栓止血学会誌. 13(1). 17-25 (2002)
• [文献書誌] 小亀浩市: "血栓性血小板減少性紫斑病とADAMTS-13"実験医学. 21(4). 530-534 (2003)
• [文献書誌] 小亀浩市: "Annual Review血液2003"中外医学社. 240 (2003)