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Ire1ファミリーは小胞体に局在するI型膜蛋白質であり、小胞体ストレス応答において、異常/変性蛋白質蓄積という情報を、小胞体から細胞質/核に伝達する役割を担っている。Ire1が小胞体内の異常蛋白質を認識する機構として、我々は、「Ire1-BiP結合/解離モデル」を提唱してきた。このモデルでは、直接に異常蛋白質のセンサーとなるのは、小胞体内在性HSP70ファミリー分子シャペロンBiPである。通常時では、BiPはIre1に結合しており、Ire1の活性化を抑えている。一方、異常蛋白質が蓄積すると、BiPはそれらに結合するために、Ire1は自由になり活性化する。今回の研究で我々は、出芽酵母BiP遺伝子であるKAR2の変異細胞5種類を用いて、このモデルを検証した。基質(異常蛋白質)との結合に異常があると考えられるペプチド結合ドメイン変異Kar2のみを発現する細胞では、Ire1とBiPは常に解離しており、小胞体ストレスを与えなくてもIre1から下流にシグナルが伝達されていた。一方、基質との解離に異常があると考えられるATPaseドメイン変異Kar2のみを発現する細胞では、小胞体ストレスを与えてもIre1とBiPは解離せず、Ire1は活性化しなかった。これらの知見は、我々のモデルを支持するとともに、BiPがIre1を基質として認識して結合する可能性を示す。Ire1は、BiPとの結合をめぐって、小胞体ストレスで生じる異常蛋白質と競合しているのかもしれない。
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