2002 年度実績報告書

心筋細胞内情報伝達系をターゲットとした心不全治療の試み

研究課題

研究課題/領域番号	13832004
研究機関	大阪大学
研究代表者	瀧原圭子大阪大学, 医学系研究科, 講師 (70252640)
キーワード	心不全 / STAT / サイトカイン / 情報伝達 / リモデリング / 虚血再灌流傷害
研究概要	心筋細胞傷害の抑制に、JAK/STAT系が重要な役割を果たしていることをこれまでに報告してきた。特に、心筋細胞においてbcl-xLの発現を誘導し、doxorubicinによる活性酸素種の産生によるアポトーシスを抑制すること、STAT3が酸化ストレスに対して抑制的に働く分子を誘導することを明らかにしてきた。本年度は、STAT3の活性化が心筋細胞におけるVEGF発現を誘導することを明らかにし、心筋リモデリングにおいて極めて重要な働きをしていることを、constitutive active STAT3(caSTAT3)を用いて検討した、まず、caSTAT3をアデノウイルスを用いて心筋細胞に過剰発現させると、心筋細胞におけるVEGF mRNAおよび培養上清のVEGFの発現増加を認め、さらには低酸素/再酸素化による心筋細胞傷害を軽減させた。次に、caSTAT3を心筋細胞に特異的に過剰発現させたトランスジェニックマウス(caSTAT3 TG)を作成し、心臓におけるVEGF発現増加とそれに伴う血管密度の増加を明らかにした。そこで、caSTAT3 TGを用いin vivo心筋虚血再灌流モデルにおいてSTAT3の心筋保護効果を検討し、その分子機構を明らかにした。マウス心臓を用いた虚血再灌流傷害は、左冠状動脈前下行枝近位部を結紮し虚血を加え、一定の虚血時間終了後、結紮を緩めることにより再灌流を行った。TTC染色によって梗塞領域を評価したところ、コントロールマウスと比鮫しcaSTAT3 TGにおいて明らかな梗塞領域の縮小が観察され、risk area心筋の組織学的検討によりTUNNEL陽性細胞の有意な減少が認められた。虚血再灌流傷害ではpreconditioning効果が報告されている。本研究結果により、JAK/STAT系がpreconditioning効果を示し、またSTAT3活性が虚血再灌流傷害に関与することが初めて明らかとなった。

研究成果

(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] T.Osugi, et al.: "Cardiac-specific activation of signal transducer and activator of transcription 3 promotes vascular formation in the heart"J Biol Chem. 277. 6676-6681 (2002)
[文献書誌] K.Kunisada, et al.: "Bcl-xl reduces doxorubicin-induced myocardial damage but fails to control cardiac gene"Cardiovasc Res. 53. 936-943 (2002)
[文献書誌] E.Hatzi, et al.: "N-myc oncogene overexpression down-regulates IL-6 ; evidence that IL-6 inhibits angiogenesis and supresses neuroblastoma tumor growth"Oncogene. 21. 3552-3561 (2002)
[文献書誌] M.Shirai, et al.: "The Polycomb-group gene Rae28 sustains Nkx2.5/Csx expression and is essential for cardiac morphogenesis"J Clin Invest. 110. 177-184 (2002)
[文献書誌] Y.Oshima, et al.: "Aldosterone augments endothelin-1-induced cardiac myocyte hypertrophy with the reinforcement of JNK pathway"FEBS Lett. 524. 123-126 (2002)
[文献書誌] K.Yamauchi-Takihara: "gp130-mediated pathway and left ventricular remodeling"J Card Fail. 8. S374-S378 (2002)
[文献書誌] 瀧原圭子: "IL-6サイトカインファミリー循環器病フロンティアベーシック&クリニカルサイエンス"小室一成編メジカルビュー社. 176-182 (2002)

2002 年度 実績報告書

心筋細胞内情報伝達系をターゲットとした心不全治療の試み

研究代表者

瀧原 圭子 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (70252640)

研究成果

[文献書誌] T.Osugi, et al.: "Cardiac-specific activation of signal transducer and activator of transcription 3 promotes vascular formation in the heart"J Biol Chem. 277. 6676-6681 (2002)

[文献書誌] K.Kunisada, et al.: "Bcl-xl reduces doxorubicin-induced myocardial damage but fails to control cardiac gene"Cardiovasc Res. 53. 936-943 (2002)

[文献書誌] E.Hatzi, et al.: "N-myc oncogene overexpression down-regulates IL-6 ; evidence that IL-6 inhibits angiogenesis and supresses neuroblastoma tumor growth"Oncogene. 21. 3552-3561 (2002)

[文献書誌] M.Shirai, et al.: "The Polycomb-group gene Rae28 sustains Nkx2.5/Csx expression and is essential for cardiac morphogenesis"J Clin Invest. 110. 177-184 (2002)

[文献書誌] Y.Oshima, et al.: "Aldosterone augments endothelin-1-induced cardiac myocyte hypertrophy with the reinforcement of JNK pathway"FEBS Lett. 524. 123-126 (2002)

[文献書誌] K.Yamauchi-Takihara: "gp130-mediated pathway and left ventricular remodeling"J Card Fail. 8. S374-S378 (2002)

[文献書誌] 瀧原 圭子: "IL-6サイトカインファミリー 循環器病フロンティア ベーシック&クリニカルサイエンス"小室 一成編 メジカルビュー社. 176-182 (2002)

2002 年度実績報告書

瀧原圭子大阪大学, 医学系研究科, 講師 (70252640)

[文献書誌] 瀧原圭子: "IL-6サイトカインファミリー循環器病フロンティアベーシック&クリニカルサイエンス"小室一成編メジカルビュー社. 176-182 (2002)