環境調和型反応に重点を置いた生物活性天然物の大量合成手法の開発と創薬研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13853010
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 北 泰行 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (00028862)
• 研究分担者: 当麻 博文 大阪大学, 薬学研究科, 助手 (50271028) ; 赤井 周司 大阪大学, 薬学研究科, 助手 (60192457) ; 藤岡 弘道 大阪大学, 薬学研究科, 助教授 (10173410)
• キーワード: グリーンケミストリー / ヘテロポリ酸 / 水中での反応 / 動的光学分割法 / ドミノ型不斉反応 / (-)-α-ヘルベルテノール / ラジカル環化 / 界面活性剤

研究概要

環境調和型反応に重点を置きながら、生物活性天然物を大量供給するための基盤反応の開発研究を行った。
1.超原子価ヨウ素試薬、PIFAを用いるフェノールエーテル類の酸化反応に、固体酸触媒ヘテロポリ酸を用い、多くの生物活性天然物の基本骨格であるスピロジエノン類及びクロマン骨格の選択的合成に成功した。
2.昨年までの研究で、反応性部位を備えた新アシル化剤エトキシビニルエステル(EVE)とラセミ体アルコールのリパーゼ触媒下の反応で、光学分割と分子内Diels-Alder反応が連続するドミノ型反応を初めて開発した.更にリパーゼがDiels-Alder反応にも触媒能を有する知見を得た。本年度は、本ドミノ型反応に動的光学分割法を組み込むことを主に検討し、光学分割で残る光学活性アルコールを室温短時間でラセミ化し,かつ酵素反応を阻害しないルテニウム触媒を開発した。本法によって、種々の生物活性天然物の合成中間化合物として有用な多置換デカリン(90-95% ee、収率69-83%)がラセミ体アルコールから1工程で合成できた。
3.エノンの不斉還元を経て得た光学活性エポキシスルホナートの転位反応を開発し、ケミカルマーカーである(-)-α-ヘルベルテノールの不斉合成にも成功した。また光学活性ヒドロベンゾインを利用する不斉非対称化を利用し、N-SMase阻害作用を持ち、新しいタイプの鎮痛薬として期待されるスキホスタチンのヒドロキシアミノ側鎖を加えたエポキシシクロヘキセノン部の合成に成功した。
4.水溶性ラジカル開始剤と界面活性剤との組み合わせ条件下、水を反応溶媒として用いることで、アルデヒド体からチオエステル体およびアミド体への効率的合成法の開発に成功した。

研究成果

• [文献書誌] KITA, Yasuyuki: "The Rearrangement of 2,3-Epoxysulfonates and Its Application to Natural Products Syntheses : Formal Synthesis of (-)-Aphanorphine and Total Syntheses of (-)-α-Herbertenol and (-)-Herbertenediol"J.Org.Chem.. 68. 5917-5924 (2003)
• [文献書誌] TOHMA, Hirofumi: "The First Total Synthesis of Discorhabdin A"J.Am.Chem.Soc.. 125. 11235-11240 (2003)
• [文献書誌] TOHMA, Hirofumi: "Facile and Efficient Oxidation of Sulfides to Sulfoxides in Water Using Hypervalent Iodine Reagents"Arkivoc. IV. 62-70 (2003)
• [文献書誌] IIO, Kiyosei: "Synthesis of p-Phenylthio-peri-Hydroxy Polyaromatic Compounds by Strong-Base-induced [4+2] cycloaddition of 4-(phenylthio)Homophthalic Anhydrides with Phenylsulfinyl-Dienophiles"Arkivoc. VIII. 114-162 (2003)
• [文献書誌] TOHMA, Hirofumi: "A novel and direct synthesis of alkylated 2,2'-bithiophene derivatives using a combination of hypervalent iodine(III) reagent and BF_3・Et_2O"Org.Biomol.Chem.. 1. 1647-1649 (2003)
• [文献書誌] HAMAMOTO, Hiromi: "Oxidative Coupling Reaction of Phenol Ether Derivatives Using The Activated Hypervalent Iodine (III) Reagent"FIU Report. 6. 115-127 (2003)
• [文献書誌] NAMBU, Hisanori: "An efficient methodology for the C-C bond forming radical cyclization of hydrophobic substrates in water : effect of additive on radical reaction in water"Tetrahedron. 59(1). 77-85 (2003)
• [文献書誌] HIGUCHI, Kazuhiro: "A Convenient Synthesis of the Beraprost Intermediate : A Useful Method for Introducing a C3 Unit at the Benzyl Position"Organic Letters. 5(20). 3703-3704 (2003)
• [文献書誌] 赤井 周司: "次世代型酵素触媒反応を志向する不斉合成反応の開発研究(日本薬学会学術振興賞受賞記念総説)"薬学雑誌. 123. 919-931 (2003)
• [文献書誌] 藤岡 弘道: "アセタールへの不斉アルキル化"実験化学講座 改訂5版. 19. 210-23 (2003)
• [文献書誌] FUJIOKA, Hiromichi: "Unexpected Reaction of 2,3-Epoxysulfonates : Novel Formation of Two Enones with Reversed Substituents at α- and β-Position from the Single Isomer"Heterocycle. 62. 453-462 (2004)
• [文献書誌] TOHMA, Hirofumi: "超原子価ヨウ素試薬を用いる水中での新規酸化反応の開発"有機合成化学協会誌. 62. 116-127 (2004)
• [文献書誌] AKAI, Shuji: "Lipase-Catalyzed Domino Dynamic-Kinetic-Resolution of Racemic 3-Vinyl-cyclohex-2-en-1-ols/Intramolecular Diels-Alder Reaction"Angew.Chem.Int.Ed.. 43. 1407-1410 (2004)
• [文献書誌] HAMAMOTO, Hiromi: "A novel and direct synthesis of chroman derivatives using a hypervalent iodine(III) reagent"Tetrahedron Letters. 45(in press). (2004)
• [文献書誌] KITA, Yasuyuki: "ファインケミカル"グリーンケミストリーを指向したラジカル開始剤(分担執筆). 9 (2003)